阿司匹林防癌吗？保护DNA 防肿瘤细胞突变
2013-10-15 MedSci 人民文摘
目前医学界对于阿司匹林防癌的共识是，在进一步推广之前，有这么几个问题需要明确回答：应当在什么年龄服用，服用年限是多久，剂量如何控制？自1897年问世以来，阿司匹林的传奇就从未完结。若以50mg药片计算，全球每年消耗阿司匹林将超过1000亿片，无怪乎它在1950年就以“销量最高的药物”入选了吉尼斯世界纪录。在西方电影和小说中，酒后一片阿司匹林简直成为了硬汉的一种标志。这种消炎镇痛的白色药片，脱胎
目前医学界对于阿司匹林防癌的共识是，在进一步推广之前，有这么几个问题需要明确回答：应当在什么年龄服用，服用年限是多久，剂量如何控制？
自1897年问世以来，阿司匹林的传奇就从未完结。
若以50mg药片计算，全球每年消耗阿司匹林将超过1000亿片，无怪乎它在1950年就以“销量最高的药物”入选了吉尼斯世界纪录。在西方电影和小说中，酒后一片阿司匹林简直成为了硬汉的一种标志。
这种消炎镇痛的白色药片，脱胎自古埃及人的药方柳树皮粉末，换骨于拜耳公司年轻的化学家霍夫曼（FelixHoffman）。将柳树皮中的活性成分探明之后，霍夫曼也注意到了柳树皮中水杨酸、水杨酸钠的镇痛效果，但它们味道苦涩，对胃的伤害也很大。因此，他给水杨酸加了一个乙酰基团降低酸性，让它不会“烧心”，这就是乙酰水杨酸。为了方便商业推广，拜耳选用了“乙酰”的首字母A和绣线菊（这种植物含有天然的水杨酸）的前几个字母spir，加上后缀in，便生成了Aspirin这个路人皆知的名字。
一个世纪之后，英国人杰弗里斯（DiarmuidJeffreys）把它的历史写成了一本《阿司匹林传奇》的书。直到今天，人们对它的兴趣仍丝毫没有减弱，仅每年发表的相关科学文献数量就达2.5万篇。
从上世纪80年代起，阿司匹林就不只是拿来对付头疼脑热的居家药品了，它的使用范围已经逐步扩大到了预防心肌梗死、中风、静脉血栓，甚至一部分癌症和阿尔兹海默症（老年性痴呆）。
阿司匹林能够阻止血小板黏结形成阻塞，因此可以预防心脑血管疾病，对有此类家族病史的老年人，以及糖尿病患者尤其有效。近十年来，又有越来越多的临床研究证据表明，阿司匹林还能预防多种癌症，而最近发表的一项研究结论，让科学界终于对此有了机理层面的一种解释。
DNA的保护伞
“阿司匹林和其他非甾体抗炎药，是非常廉价的常用药，它们能够通过降低非正常细胞中的基因突变频率来预防癌症。”加州大学旧金山分校综合癌症中心的成员梅利博士（CarloMaley）说。他领导的这项研究，已于今年6月13日发表在《公共科学图书馆·遗传学》上。
梅利致力于研究肿瘤在人体中的演化过程。他跟踪了13名巴洛氏食道症患者，时间从6~19年不等。巴洛氏食道症（Barrestt’sesophagus）是食道细胞病变的一种症状，有很低的概率演变为食道癌，因此也被称为“癌前状态”。在这种“交叉观察”的实验设计中，一些患者每天服用阿司匹林，持续数年，然后停药；另外一些之前不吃阿司匹林的患者则从零开始服用。
梅利采集了患者在不同时间点的活体组织样本，而后进行了突变率分析。他发现，实施阿司匹林疗法的患者，出现新突变的速率，比对照组患者要慢10倍。“这是科学家第一次耗费了超过10年的时间，对患者体内的癌前组织进行全基因组突变率测量，也是第一项有关阿司匹林对突变率影响的评估。”梅利这样评价自己的研究。
在以往的探索中，科学家已经明确了这一事实：癌细胞累积突变的速率比正常细胞快。同一个肿瘤中，不同的细胞组织会产生各种突变，其中的关键突变最终使得肿瘤细胞增长失控。并且，产生关键突变的细胞一直处于变化中，这正是癌细胞具有耐药性的根源。这些现象给了梅利很大的启发。
为了进一步解释他的实验结果，梅利提出了一个大胆的假设——阿司匹林能够降低突变率，正是因为它能减轻炎症。近些年来，炎症作为免疫系统的应答反应，已被视为癌症的重要特征。梅利认为，减缓炎症能够使癌前组织更少产生损害DNA的氧化剂，并且能够抑制刺激细胞生长的信号。
当然，梅利也强调，这只是一项非常小型的研究，目前并没有在更广泛的人群中得到重复验证。他计划继续研究巴洛氏食道症和食管癌，并将实验扩展到肺癌。对梅利来说，与消灭肿瘤细胞相比，阻止或减缓细胞增殖及突变也许是更为优越的手段。
“肿瘤细胞具有强大的变异能力，它们会在药物治疗中不断进化。现有的癌症药物疗法在很多情况下，反而会促进其他更难以治疗的癌症形成。”
“抗癌”剂量无法确定
事实上，阿司匹林防癌也不是什么新鲜事了。2011年发表在《柳叶刀》杂志上的一份涉及八项临床试验的统计分析，就是一项典型的研究。牛津大学的罗斯维尔（PeterRothwell）教授发现，在四年中每日服用阿司匹林的人群，相比服用安慰剂，患癌死亡的概率低了44%。其中，最为显着的是消化道癌症，包括直肠癌、食道癌、胰腺癌等。
罗斯维尔之所以对他的结论深信不疑，是因为其中包含了三项跟踪时间长达20年的临床试验，而这几项试验也和最终统计结果保持一致。罗斯维尔认为，“如此大量的数据令人无法忽视。至少，在结合其他早期筛查的手段下，阿司匹林对预防直肠癌是高度有效的。”
罗斯维尔的观点并非孤例。俄亥俄州立大学的哈里斯博士（RandallHarris）也相信非甾体抗炎药的防癌作用，在他发表于2003年的研究中，有规律服用阿司匹林或布洛芬5年以上的妇女，乳腺癌的发病率会显着降低。
然而，事实并非如此简单。也有科学家认为，推广全民服用阿司匹林预防癌症还为时过早。美国癌症协会的药物流行学主任雅各布斯（EricJacobs）的态度非常谨慎，“可能的副作用也必须得到重视，即使是每日服用低剂量的阿司匹林，也会显着提高消化道出血的概率，尽管这不如癌症那么引人注意。”
目前医学界对于阿司匹林防癌的共识是，在进一步推广之前，有这么几个问题需要明确回答：应当在什么年龄服用，服用年限是多久，剂量如何控制。其中，最关键的还是合理剂量的确定。罗斯维尔建议每日服用较低剂量（81mg），哈里斯则表示，每次服用高剂量（325mg），每周服用至少两次，同样能达到很好的预防效果。2009年哈佛大学的陈志辉（AndrewChan）发表在《美国医学会志》（JAMA）上的研究则显示，对于预防直肠癌，阿司匹林服用剂量越高，癌症发病率降低就越明显。在他的研究中，每日服用剂量甚至达到了300mg。
通常，临床试验才是提供合理剂量信息的最佳途径。然而，美国国家癌症研究所的乌马尔（AsadUmar）抱怨说，有关阿司匹林防癌的大型研究越来越难以操作，其一是以死亡率为落点的研究耗时太长，其二则是越来越多的中老年人已有服用阿司匹林的习惯。如此一来，想要找到足够多不吃阿司匹林的人来做空白对照，就成了一个难题。
结合了基因检测技术，陈志辉今年6月刚刚发表在同一刊物上的论文又有了新发现：阿司匹林对直肠癌的预防效果，取决于BRAF基因的变异。口服阿司匹林对于BRAF突变阴性的人，能够把患直肠癌的风险降低27%；而那些拥有BRAF突变的人群，吃不吃阿司匹林似乎没有太大区别。
BRAF基因能够编码一种丝氨酸特异性激?，参与调控细胞生长、分化和凋亡过程。多种恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤、直肠癌、肺癌、胰腺癌等，均存在不同比例的BRAF突变。和好莱坞女星茱莉利用BRCA基因检测预知乳腺癌的患病概率类似，这种突变检测作为预测某些癌症的重要参考，也正在变得常规化。
目前看来，无论是预防心脑血管疾病，还是预防癌症，每天一片阿司匹林都并非人人适合；比如，不耐受阿司匹林的患者，以及有胃肠道出血或中风性出血的患者，就不应该服用。尤其对于癌症预防，目前并没有任何医学组织发布相关的建议和指南。在灵药和癌症的纠葛进一步明确之前，遵从医嘱才是最为明智的做法。
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