80%的肝癌患者确诊时已经是中晚期，如何治疗才能实现临床治愈？

我国是肝癌发病大国，且由于肝癌症状不明确，多数患者确诊时已经是中晚期。《Chinese Clinical Oncology (临床肿瘤学杂志)》中的数据显示，我国近80%的肝癌患者确诊时肿瘤已经进展到中晚期。那么，中晚期肝癌还有机会治愈吗？应该如何治疗才能获得治愈呢？

▲图源：创客贴

中晚期肝癌仍可获得手术机会

对于中晚期肝癌患者，手术仍然是主要的治疗选择。此前的多项研究已经证实，对于中晚期肝癌患者采用手术治疗可以获得更好的预后。

2014年发表的一项回顾性分析，评估了肝切除术与经动脉化疗栓塞（TACE）治疗中晚期肝癌的效果。研究结果显示，肝切除术后，中晚期肝癌患者的1年生存率、3年生存率和5年生存率均优于经动脉化疗栓塞（TACE），具体数据为1年生存率88%（经动脉化疗栓塞为81%）；3年生存率62%（经动脉化疗栓塞为33%）；5年生存率39%（经动脉化疗栓塞为16%）[3]。

另外，对于暂时无法手术的中晚期肝癌，转化治疗的出现创造手术切除或肝移植的机会。转化治疗可以改善肝功能、缩小肿瘤体积、促使脉管癌栓缩小或消失、促进剩余肝脏体积代偿性增大，使无法手术的中晚期肝癌患者获得长期生存。目前，以化疗、放疗、靶向治疗为基础的转化治疗已成为中晚期肝癌治疗的重要方案。

• 化疗：2013年发表的一项研究，采用顺铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶和IFNα-2b联合治疗方案对无法切除的肝细胞癌进行治疗, 结果显示，33％患者转化治疗后行根治性肝肿瘤切除[3]。

• 放疗：2020年发表的一项研究显示，对于侵犯大血管的肝细胞癌进行局部放疗，能够控制肿瘤负荷、缩小肿瘤体积，66.7%患者经局部放疗后血管浸润完全消退，成功接受肝移植术[4]。

• 靶向治疗：在2018年开展的一项研究中，研究人员就应用索拉非尼治疗FGFR4阳性不可切除肝细胞癌患者，在治疗后成功实施肝肿瘤切除术，术后随访4.5年均无肿瘤复发[5]。

• 靶向联合免疫治疗：一项采用不同酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼、仑伐替尼)加抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、信迪利单抗等)治疗不可手术的肝细胞癌患者的研究结果显示，经靶向联合免疫方案治疗后，18.3%患者转化为可手术切除[6]。

质子治疗成为局部晚期肝癌放疗首选

肝癌对传统的放疗不敏感，且传统的放射治疗会对肝脏周围正常的细胞及组织造成损伤，产生严重的毒副作用。质子治疗的出现解决了这一问题。

质子治疗作为一种新兴的放疗手段，能够将更多的放射剂量集中于病灶部位，治疗的效果更加显著，同时质子治疗对于周围正常肝组织及射线进入人体的路径上的组织造成的放射伤害更小，可有效减少放疗对人体造成的毒副作用。

2020年发布的一项研究针对质子治疗与光子治疗联合化疗治疗局部晚期肝癌的效果进行了对比分析。结果显示，采用质子治疗后，肝癌患者的1年无病生存率和总生存率提升（1年无病生存率：70.0%vs67.3%；1年总生存率：83.0%vs81.1%）,且严重不良事件显著减少[7]。

▲质子治疗机，图源：筑波大学附属医院

精准药物疗法成为晚期肝癌的重要选择

近年来，靶向治疗、免疫治疗等精准疗法的出现为肝癌患者的治疗带来了新的选择，显著延长了肝癌患者的生存期。

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靶向治疗

靶向药物的应用显著提高了中晚期肝癌的治疗效果。目前，已有多款靶向药物获批应用于中晚期肝癌的治疗，包括索拉非尼 (Nexavar)、乐伐替尼 (Lenvima)、瑞戈非尼 (Stivarga) 、卡博替尼 (Cabometyx)、贝伐单抗（Avastin）、雷莫芦单抗（Cyramza）等。

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免疫治疗

免疫治疗的出现为无法手术的中晚期肝癌患者带来了新的治疗方向，显著提高了肝癌患者的预后效果。目前，常用于肝癌治疗的免疫疗法包括卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）、帕博利珠单抗（Keytruda）、纳武利尤单抗(Oppo，nivolumab)、伊匹单抗（Yervoy，ipilimumab）、阿特珠单抗（Tecentriq，atezolizumab）等。

2021年发表在国际权威医学杂志《Nature Reviews Clinical Oncology》上的一项研究指出，免疫疗法无论是在中晚期肝癌的一线治疗还是二线治疗都显现出突出的效果。

此外，靶向联合免疫、双免疫疗法等组合疗法也成为了肝癌治疗的重要选择。

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双免疫疗法Oppo+Yervoy

2020年美国食品和药物管理局（FDA）批准抗PD-1疗法Oppo（nivolumab）与抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab）的免疫组合方案，用于治疗先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者。Oppo+Yervoy是首个也是唯一一个被批准用于晚期肝细胞癌患者群体的双重免疫疗法。

临床数据显示，33%的患者经治疗后得到有效缓解，88%的患者缓解持续时间超过6个月，56%的患者缓解持续时间超过1年，31%的患者缓解持续时间超过2年。

▲图源：参考来源[8]

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靶向联合免疫疗法Tecentriq+Avastin

PD-L1疗法Tecentriq（Atezolizumab，阿特珠单抗）联合靶向药Avastin（Bevacizumab，贝伐单抗）的组合疗法已经被证实在晚期肝癌一线治疗领域具有突出的成效，可以显著延长肝癌患者的生存期。

目前，该疗法已在2020年接连被美国FDA、日本厚生劳动省批准应用于临床，成为首个也是唯一一个被批准用于一线治疗不可切除性肝细胞癌的免疫治疗方案。

具体数据为，Tecentriq+Avastin联合治疗组总生存期显著延长、死亡风险降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病无进展生存期延长1.58倍。

▲总生存率和无进展生存率分析，图源：nejm

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双免疫疗法Tremelimumab+Imfinzi

2022年CTLA-4抗体Tremelimumab与抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）联用的免疫联合疗法通过美国FDA优先审评渠道接受审评，用于一线治疗不可切除的肝细胞癌。

研究结果显示，与对照组相比，接受双免疫疗法的肝细胞癌患者死亡风险降低了22%；中位总生存期显著延长（16.4个月 vs 13.8个月）；客观缓解率增长近4倍（20.1% vs 5.1%）。且约31%的肝细胞癌患者在接受双免疫疗法的3年后仍然存活（对照组为20%）。

▲图源：参考来源[11]

总而言之，已经确诊为中晚期肝癌的患者仍然可以通过手术、质子重离子治疗、免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方案来获得良好的预后效果。同时，转化治疗的出现，也为无法手术的肝癌患者提供了手术可能，有助于肝癌患者实现临床治愈。

但是，肝癌的治疗方案需要因人而异，因时而异，因此，需要及时寻找权威的专家诊治，并制定最合适的治疗方案。

参考来源：

[1]Features and treatment options of Chinese hepatocellular carcinoma - Wu - Chinese Clinical Oncology

https://cco.amegroups.com/article/view/2865/3948

[2] Zhong JH, Ke Y, Gong WF, Xiang BD, Ma L, Ye XP, Peng T, Xie GS, Li LQ. Hepatic rep associated with good survival for selected patients with intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2014 Aug;260(2):329-40. doi: 10.1097/SLA.0000000000000236. PMID: 24096763.

[3] Kaseb AO, Shindoh J, Patt YZ, Roses RE, Zimmitti G, Lozano RD, Hassan MM, Hassabo HM, Curley SA, Aloia TA, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Modified cisplatin/interferon α-2b/doxorubicin/5-fluorouracil (PIAF) chemotherapy in patients with no hepatitis or cirrhosis is associated with improved response rate, resectability, and survival of initially unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer. 2013 Sep 15;119(18):3334-42. doi: 10.1002/cncr.28209. Epub 2013 Jul 2. PMID: 23821538; PMCID: PMC3775991.

[4] Assalino M, Terraz S, Grat M, Lai Q, Vachharajani N, Gringeri E, Bongini MA, Kulik L, Tabrizian P, Agopian V, Mehta N, Brustia R, Vitali GC, Andres A, Berney T, Mazzaferro V, Compagnon P, Majno P, Cillo U, Chapman W, Zieniewicz K, Scatton O, Toso C. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma after successful treatment of macrovascular invasion - a multi-center retrospective cohort study. Transpl Int. 2020 May;33(5):567-575. doi: 10.1111/tri.13586. Epub 2020 Feb 20. PMID: 31994238.

[5] Yoshimoto T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Arakawa Y, Iwahashi S, Saito YU, Takasu C, Ishikawa D, Teraoku H, Bando Y, Shimada M. The Outcome of Sorafenib Therapy on Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Experience of Conversion and Salvage Hepatectomy. Anticancer Res. 2018 Jan;38(1):501-507. doi: 10.21873/anticanres.12250. PMID: 29277815.

[6] Initially unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination therapy of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody followed by rep. | Journal of Clinical Oncology

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e16690

[7] Comparative Effectiveness of Proton vs Photon Therapy as Part of Concurrent Chemoradiotherapy for Locally Advanced Cancer

[8]Bristol Myers Squibb - U.S. Food and Drug Administration Approves Oppo:registered: (nivolumab) + Yervoy:registered: (ipilimumab) for Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Previously Treated with Sorafenib

https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/US-Food-and-Drug-Administration-Approves-Oppo-nivolumab--Yervoy-ipilimumab-for-Patients-with-Hepatocellular-Carcinoma-HCC-Previously-Treated-with-Sorafenib/default.aspx

[9] Immunotherapies for hepatocellular carcinoma | Nature Reviews Clinical Oncology

https://www.nature.com/articles/s41571-021-00573-2

[10]Tremelimumab accepted under Priority Review in the US for patients with unresectable liver cancer in combination with Imfinzi | Business Wire

https://www.businesswire.com/news/home/20220425005340/en

[11]Imfinzi plus tremelimumab demonstrated unprecedented survival in 1st-line unresectable liver cancer with 31% of patients alive at three years

https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/imfinzi-plus-tremelimumab-unprecedented-survival-1st-line-unresectable-liver-cancer.html

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