“庚型肝炎”到底是不是肝炎？关于HGV的若干问题解答

病毒性肝炎家族一般指甲、乙、丙、丁和戊肝这五兄弟。不过，最近，“庚型肝炎病毒”（HGV）频频出镜，引发关注，这背后有何蹊跷？先从今年年初一个病例说起。

临床病例：

女，12岁，淋巴瘤复发，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）免疫治疗后，出现骨髓抑制，间断发热。白细胞计数：0.9×109/L，中性粒细胞比率：46.5%，淋巴细胞比率：40.1%，降钙素原（PCT）：0.32ng/mL，C反应蛋白（CRP）：6.33mg/L。肝功能正常。

血液样本微生物宏基因组测序（mNGS）报告单：表皮葡萄球菌阳性，HGV（即报告单中的GB病毒C型，GBvirusC）阳性。见下图

什么是mNGS检测，这个女孩为什么要做mNGS检测？

mNGS是舶来词汇，全称是metagenomic next generation sequencing，译为“宏基因组下一代测序”。词根meta-，出现在前些年科研火出圈的meta分析，也出现在当下流行词汇“元宇宙（metaverse）”中，无论在哪里，都体现“宏”大“元”始之气势，气吞万里如虎。如果把现今遍地开花的实时荧光定量PCR技术（real-timePCR）比作是钓杆钓鱼的话，mNGS就是撒大网，核酸片段无差别扩增的特点，使其具有覆盖面极广的优势，可能发现罕见的、常规试剂不能覆盖的致病原。

为mNGS临床应用打响第一枪的是2014年《新英格兰医学杂志》刊登的一个病例。一名儿童罹患脑膜炎，当时已有诊断技术（包括脑组织活检）用尽，仍无法锁定病原。最终求助于mNGS技术对脑脊液DNA进行测序，检测到钩端螺旋体基因片段，提示神经钩端螺旋体病，1周青霉素治疗就使患儿恢复健康。而加速推动mNGS临床应用的是这次席卷全球的疫情，数天时间就确认病原体为SARS-CoV-2，而17年前确认SARS用了将近半年。

但mNGS的缺点是灵敏度不够。受当前测序技术所限，应用于临床的mNGS检测深度和结果的数据量都有限制，未知致病原必须足够丰富，才能被检测到。若用于检测某种已知病原，mNGS灵敏度距实时荧光定量PCR技术甚远，因此，临床选择使用mNGS还是PCR，要遵循各自的适应症，不可滥用。近年来，我国已陆续出台mNGS应用专家共识，有利于mNGS逐步标准化。

我们后续如何确认该患儿感染了HGV？

mNGS结果为筛查结果，HGV感染进一步诊断还要依赖于传统的实验室检测。

HGV是单股正链RNA病毒，包含约9400个核苷酸碱基，只有一个开放读码框，编码约2800个氨基酸。从基因组结构上看，和HCV有些相似。5’和3’两端为非编码区（NTR），靠近5’端编码结构蛋白如核心蛋白（C）和外膜蛋白1和2（E1和E2），而靠近3’端编码非结构蛋白（NS）如NS2、3、4和5。 

• 抗体：既往感染并康复的标志物。一般检测E2的抗体，为中和抗体，不与RNA同时出现。

• HGVRNA：活动性感染的直接指标，是庚肝确诊标志物。扩增的靶基因可设在保守区，如NS5区。见下图。

考虑到没有现成的HGV抗体试剂可用，我们决定检测HGVRNA。mNGS对样本中所有DNA和RNA一视同仁地扩增，即使如此，仍提示多达1783次检测到HGV片段，提示血清HGV载量不会低，扩增不会太困难。我们合成HGV特异性引物，经过逆转录（RT）-PCR，电泳得到明亮条带，提示病毒载量确实不低；再对条带切胶、纯化并进行Sanger测序和序列比对，发现和GenBank中的HGV序列有97%的相似度（见下图），确系HGV活动性感染。

HGV 到底是什么来头？

从甲（A）肝到庚（G）肝，是按发现的时间顺序命名的。但迄今公认的肝炎病毒只有从甲到戊五兄弟，己（容易和乙混淆）肝病毒（HFV）只停留在几则科研报道，病毒至今不能现身，早被除名；而庚肝的发现则充满了阴差阳错。1995年，美国雅培公司的科学家在《自然·医学》报道，新发现的GBV-C病毒与肝炎相关。G.B.源自患者姓和名的首字母，而C代表病毒株。几乎于此同时，美国GenelabsTechnologies公司在《科学》撰文，新发现一种肝炎病毒，并命名为HGV。后来发现，GBV-C和HGV是同一种病毒的不同毒株而已，算是殊途同归。

HGV在人群中流行率如何？

不同国家的流行病学调查提示，献血者（健康人群）中，HGVRNA流行率为0.9%~5.3%，而E2抗体流行率为3.0%~42.1%。我国献血者HGVRNA和抗体阳性率分别约为3.91%和3.25%，见下图。

血友病、地中海贫血、静脉吸毒、透析患者、HIV感染者等，则属于HGV高危人群，这些人群的HGV流行率更高。

HGV是怎么在人群中传播的？

HGV的传播途径多样，包括：

• 血液传播：输血和血液制品传播、手术和透析导致的院内传播，吸毒共用注射器传播，等。

• 性传播：相比HCV，HGV更易性传播，这可部分解释为何健康献血者中也有较高的HGVRNA流行率，也可解释为何通过性传播而感染HIV的患者中，也有高比例的HGV共感染。

• 母婴传播

传播途径多样而不做筛查，可解释为何HGV在人群中有如此高的流行率。

HGV 感染的结局是什么？

HGV感染有很高的自愈率。通过对受血者或地中海贫血患者的追踪研究发现，一半的HGV活动性感染者可在6年内自发清除RNA，同时伴随或不伴随E2抗体产生；该抗体是中和抗体，但会在几年内转阴，提示保护作用可能减弱。也有少数的感染者RNA持续时间达十几年。

HGV会导致肝炎或肝癌吗？ 

并不会。虽然HGV第一次被曝光的导火索都系肝炎患者点燃，但后续研究并没有做实HGV和肝病的因果关系。另一个有力证据是HGV的细胞嗜性——它主要在淋巴细胞中复制，而肝细胞中复制水平很低，所以HGV并非嗜肝病毒，而是嗜淋巴细胞病毒，所以HGV才会和HIV争夺同一寄居点——淋巴细胞，并抑制后者复制。由此可见，虽然冠以肝炎病毒的称呼，但HGV和其他肝炎病毒并不是亲兄弟。

HGV会影响供血安全吗？

如前所述，虽然HGV感染在健康人群都不属罕见，但HGV除了不会引起肝病，也不会引起其他脏器疾病。基于上述事实，美国FDA决定不对血液及血制品筛查HGV抗体或RNA。

我们可以联想另一个与输血传播有关的病毒——输血传播病毒TTV(transfusiontransmittedVirus)，这是一种环状DNA病毒，其发现历程、细胞嗜性、致病性、流行率等各方面都与HGV有些相似，同样没有被列入筛查清单——我们的血液里还有多少像HGV、TTV这种看似毫无危害的、异源性的核酸？目前仍不得而知。

本世纪初艾滋病的研究曾使HGV小小地火了一把，是怎么回事？

90年代中后期HGV研究迎来了高潮，国内外实验室都相继发表文章；不过好景不长，到1998年，陆续有重要的临床研究落了实锤——HGV与急性或慢性肝病之间并无因果关系，研究随即降温。

但很快，HGV重新唤起了关注，因为日、德研究团队相继报道，相比HIV单独感染者，HGV/HIV共感染者有更多的CD4细胞数，更慢的疾病进程，生存率也是单独感染者的3.7倍。HGV竟然成了艾滋病患者的保护性因子，焉能让人不侧目。

机制可能为，HGV和HIV共生会抑制HIV复制。实际上，这个现象并非罕见，“一山不容二虎”，逻辑上也说得通，类似现象也很多，比如，HBV/HCV共感染时，HCV能抑制HBV复制，前些年丙肝根治性药物DAA问世的时候，HBV/HCV共感染者服用DAA，在几周甚至几天内HCV就被杀得片甲不留。

竞争对手迅速消失，HBV便趁势再激活，引起肝损伤，这也就是为何我们在使用DAA治愈共感染患者丙肝的同时，要注意监测HBV标志物及肝功的原因。

尽管有人通过人工合成HGVE2肽段，可阻断HIV膜融合，但相比近年来HIV强效抗病毒药物的进展，这种模拟HGV的抗艾滋作用就是小巫见大巫，因此，人们对HGV的关注再次逐渐归于沉寂。

mNGS推广会让HGV再次火出圈吗？

文初案例中，我们原本希望寻找导致血液病患儿发热的病原体，却查出HGV阳性。我们知道，mNGS最适用的场景是疑难杂症的排查，但若临床不设门槛地开单进行mNGS检测，或出于经济目的泛用NSG技术，则面临复杂背景信息的解读问题。血液中检出表皮葡萄球菌，对免疫健全者而言是正常菌群，但对于免疫力低下的患儿，是不是发热的病原？而同时还检出HGV，更是始料未及，好在我们有足够的研究数据，证明HGV不可能是凶手。引申开来，如何区分致病和非致病病原体，是mNGS应用的难点之一。 

该情形类似于术前传染病筛查项目，大部分被检者只是顺带（incidental）被发现传染病标志物为“阳性”，还包括相当数量的“假阳性”结果，我们临床医师谨慎解读，避免误诊和误治。

那么 HGV的官方名字到底该是什么？

HGV并非肝病或其他疾病的致病原，临床实践中，我们也没有发现所谓的“庚型肝炎“病例。“HGV”和“庚型肝炎”都属于容易引起误导但仍然沿用至今的医学名词。有学者主张将HGV改换为GBV-C，以减少误解，但有趣的是，我们现在已经知道，GBV-C也并非G.B.先生罹患肝炎的罪魁祸首。

好在国际病毒分类委员会（ICTV）会已给予HGV官方命名——Pegivirus。其中，pe代表persistent;g代表GB或G)。Pegivirus和名气更大的病毒如HCV、寨卡病毒、登革热病毒等，同归为黄病毒科，但归不同的属，见下图。更详细的信息可登录美国国家生物信息中心（NCBI）查阅。

总结

• HGV与肝病无关，也无其他疾病的致病证据。

• HGV和庚型肝炎的得名，是科学发现史上的阴差阳错、约定俗成，建议使用其官方名称pegivirus。

• 虽然“菌血症”一般意味着病理状态，“病毒血症”却可能是生理状态——人体除了有正常菌群（如近几年仍被火热研究的肠道菌群），还有像pegivirus、TTV这种正常“毒”群。

• 我们血液中到底还有多少这样看似温良无害的病毒寄居？——看来人类对病毒的认识还远远没有到头。

• mNGS这种撒大网式检测技术的推广应用，势必会检出更多类似的微生物（如pegivirus、TTV等），它们只是背景板，还是致病真凶？亟待有科学、规范的解读出台。

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