Nature Communications：上海交通大学王静/尹建永/复旦大学陆利民发现系统性红斑狼疮的潜在治疗新靶点

虽然已知细胞外DNA在系统性红斑狼疮（SLE）中与自身抗体形成免疫复合物（ICs），但导致细胞释放DNA的机制仍不清楚。

2023年2月16日，上海交通大学王静、尹建永及复旦大学陆利民共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Oxidized mitochondrial DNA induces gasdermin D oligomerization in systemic lupus erythematosus”的研究论文，该研究表明氧化的线粒体脱氧核糖核酸引起红斑性狼疮中的 Gasdermin D寡聚化。该研究发现孔隙形成蛋白Gasdermin D (GSDMD)是中性粒细胞释放核DNA和线粒体DNA（mtDNA）以及SLE患者血清和IFN-γ体外刺激后溶解细胞死亡所必需的。

在机制上，FcγR的激活在SLE患者血清的离体刺激后，导致caspase-1/caspase-11的自发激活和GSDMD裂解成GSDMD-N。此外，mtDNA氧化促进了GSDMD-N的寡聚和细胞死亡。此外，GSDMD（而不是肽基精氨酸脱亚胺酶4）对于SLE患者或与ICs孵育后的健康人类中性粒细胞的低密度粒细胞释放细胞外mtDNA是必要的。该研究发现，中性粒细胞特异性Gsdmd缺乏症小鼠或GSDMD抑制剂双硫仑治疗后，疾病严重程度显著降低。总之，该研究强调了氧化mtDNA在诱导GSDMD寡聚和孔隙形成中的重要作用。这些发现也表明GSDMD可能是SLE的一个可能的治疗靶点。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种异质性自身免疫性疾病，其特征是对核酸的耐受性的破坏，导致周围器官的系统性损害。在SLE中，细胞凋亡的异常调控在耐受失败、自身免疫淋巴细胞激活和组织损伤中起关键作用。除了细胞凋亡，细胞坏死在SLE的发生和延续中也很重要。然而，细胞焦亡，一种由Ggasdermin介导的程序性坏死细胞死亡形式，在系统性红斑狼疮中仍未得到证实。

GSDMD是一种孔隙形成蛋白，在焦亡过程中起关键作用。在被caspase-1或caspase-11切割后，GSDMD-N易位到质膜，在那里它寡聚形成膜孔，导致细胞裂解和炎症细胞因子释放。GSDMD气孔除了允许促炎细胞因子的释放外，还可以促进组织因子和凝集素的释放，从而进一步促进炎症。尽管GSDMD在焦亡中很重要，但调节其活性的机制主要集中在调节其裂解的上游因子上，是否有其他因素促进GSDMD裂解后质膜上孔隙的形成尚不清楚。最近的一项研究发现，Ragulator-Rag 在巨噬细胞中通过线粒体活性氧(mROS)促进GSDMD的寡聚化。然而，mROS调节GSDMD寡聚化的精确机制仍然很少被描述。

机理模式图（图源自Nature Communications ）

线粒体DNA (mtDNA)是一种多复制、环状、双链DNA分子，对氧化磷酸化(OXPHOS)至关重要。在SLE中，中性粒细胞mtDNA极易被mROS氧化并从线粒体中释放。胞质mtDNA通过cGAS-STING途径进一步促进I型干扰素(IFN)的产生。此外，mtDNA也可以被释放到细胞外环境。细胞外mtDNA激活浆细胞样树突状细胞并启动CD4+ T细胞激活，这对SLE的发病至关重要。最近，mtDNA被鉴定为基因毒性胁迫下的细胞内第二信使。然而，mtDNA在mROS应激后在SLE中的作用尚不完全清楚。

该研究表明在SLE患者中，中性粒细胞中的GSDMD激活与血浆mtDNA水平和疾病活动性密切相关。此外，该研究还发现了一种新的氧化mtDNA (Ox-mtDNA)依赖GSDMD寡聚化的机制，该机制通过与Gasdermin D-N (GSDMDN)末端的直接相互作用实现。该研究还评估了在SLE背景下靶向GSDMD的治疗潜力。

原始出处：

Miao， N.， Wang， Z.， Wang， Q. et al. Oxidized mitochondrial DNA induces gasdermin D oligomerization in systemic lupus erythematosus. Nat Commun 14， 872 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41467-023-36522-z