帕金森病：昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍

论坛导读：帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见神经退行性疾病，世界范围内65 岁及以上人群中有高达1％ 的患病率，而我国80 岁及以上的人群中患病率为1663/10 万，患病率随增龄而升高，而且男性显著高于女性。帕金森病的非运动症状主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍。这些非运动症状在整个帕金森病的各个阶段都可能出现，严重影响患者的生活质量，因此在管理帕金森病患者的运动症状的同时也需要管理患者的非运动症状。

睡眠-觉醒障碍几乎与DSM-5 中所有精神障碍都有关，共病极为常见（其次为焦虑障碍），因此，需首先排除其他精神障碍。第二，睡眠-觉醒障碍与其他科重叠最多。患者经常分散在大内科、神经内科、儿科、妇产科内，通常由精神科医生进行会诊。临床上帕金森病患者的非运动症状常先于运动症状发生，主要包括精神行为异常、自主神经系统异常以及睡眠障碍，其中睡眠障碍症状包括失眠、噩梦以及白天过度嗜睡等。几乎所有帕金森病患者都经历了某种形式的睡眠模式紊乱，从夜间活动或失眠到白天嗜睡。

昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍（Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders， CRSWD），是由于昼夜时间维持与诱导系统变化或内源性昼夜节律与外部环境不同步引起的一类睡眠疾病。临床主要表现为失眠和（或）白天过度嗜睡，常导致有临床意义的苦恼或导致精神、躯体、社会、职业、教育或其他方面的功能损害。

CRSWD其常见类型为睡眠-觉醒时相前移障碍、睡眠-觉醒时相延迟障碍、不规律睡眠-觉醒节律障碍、非24小时睡眠-觉醒节律障碍、倒班工作睡眠-觉醒障碍、时差变化睡眠障碍和非特殊昼夜节律性睡眠觉醒紊乱。睡眠-觉醒时相前移障碍换句话讲就是睡眠时间提前，比如7-8点睡觉；而睡眠-觉醒时相延迟障碍则是俗称的夜猫子，比如凌晨3-4点上床睡觉。老年人群中，由于下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）体积和细胞数量减少、夜晚褪黑素分泌减少、外界授时因子暴露减少等共同影响了昼夜节律系统，因此,老年人群中常见昼夜节律失调性睡眠障碍类型为睡眠-觉醒时相前移障碍和不规律睡眠-觉醒节律障碍。

 生物钟相关调控通路示意图（中华神经科杂志, 2022,55(10) : 1200-1208）

睡眠障碍国际分类将CRSWD分外源性和内源性两大类。外源性CRSWD包括时差变化睡眠障碍和倒班工作睡眠障碍。内源性CRSWD包括睡眠觉醒时相延迟障碍（delayed sleep-wake phase disorder，DSWPD）、睡眠觉醒时相前移障碍（advanced sleep-wake phase disorder，ASWPD）、无规律型睡眠觉醒节律障碍（irregular sleep-wake rhythm disorder，ISWRD）和非24h睡眠觉醒节律障碍（non-24-h sleep-wake rhythm disorder，N24SWD）。

帕金森病的睡眠-觉醒障碍的病理生理不完全清楚，可能与多种因素有关：年龄、疾病本身或其相关运动症状和非运动症状如抑郁、并发症和治疗药物。昼夜节律由视交叉上核生物钟驱动，许多生命活动与生理功能均受昼夜节律的调节，如中枢神经系统活动、自主神经系统活动、内分泌功能、代谢与免疫功能等。在分子水平上，昼夜节律由生物钟基因震荡产生的分子机制调控。内源性的昼夜节律是控制睡眠的主要过程之一。昼夜节律紊乱可引起多种生理功能异常，最常导致睡眠-觉醒周期异常，也可导致其他睡眠障碍、认知功能异常、高血压、糖尿病及肿瘤等一系列疾病及不良后果。

帕金森病患者昼夜节律的改变不仅会影响睡眠-觉醒周期调节，同样会对非运动症状造成影响。帕金森患者常合并多种睡眠紊乱，包括睡眠结构异常、睡眠呼吸障碍及睡眠行为异常，其机制目前尚不清楚。目前的研究已有关于患者昼夜节律破坏的证据，并且确定了一些昼夜节律活动标志物，包括生物钟基因、褪黑激素、皮质醇，这可能从多种层面反映了昼夜系统的破坏。昼夜节律紊乱会增加老年人群帕金森风险。

CRSWD是最可疑的帕金森病早期症状。82%甚至98%的帕金森病（PD）患者有睡眠障碍主诉，既表现为失眠、早醒症状，又可表现为白天过度嗜睡症状。60%~98%PD患者存在失眠，其严重程度与疾病相关。15%PD患者可能有白天过度嗜睡（EDS），其中39%有发作性睡病的特征。睡眠障碍可表现为几乎每天晚上都会做梦，而且次日醒来回忆梦境时非常生动。睡眠当中喊叫、手脚乱动、踢蹬被子，甚至经常在睡梦中挥舞手臂打人、跌到床底下的情况经常出现，这被称为快动眼睡眠行为异常（RBD），是帕金森病的重要的早期表现。有RBD的人经过10年超过50%的人最终被诊断为帕金森病或类似的疾病如多系统萎缩等神经变性疾病。

睡眠障碍国际分类（第3版）（International Classification of Sleep Disorders，3rd editon，ICSD-3）关于CRSWD诊断标准：

（1）睡眠-觉醒节律失调长期或反复发作，主要由于内源性昼夜节律定时系统改变，或者由于个人内源性昼夜节律与期待或需求的生理环境或社会及工作作息时间之间不匹配所导致；

（2）昼夜节律失调导致一系列失眠或嗜睡，或两者兼有；

（3）睡眠-觉醒节律失调导致有临床意义的痛苦或心理、生理、社会、职业、教育和其他重要功能的损害。

另外，约35%的帕金森病患者伴随抑郁，31%的患者伴随焦虑，其中抑郁伴焦虑的类型居多，情绪也会对睡眠结构及周期的影响也需要关注。抑郁可以表现为“关”期抑郁，也可与运动症状无明确相关性。

CRSWD治疗策略包括心理治疗、药物干预和物理治疗比如光疗法、重复经颅磁刺激（rTMS）。当抑郁影响生活质量和日常生活时，可加用DAs、抗抑郁药物包括五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）或三环类抗抑郁药（TCAs）。

1. 失眠

• 调整药物：加用左旋多巴控释剂、长效DA（罗替戈汀透皮贴剂等）。

• 规范服药时间（如司来吉兰早晨、中午服用，金刚烷胺在下午4点前服用）或逐渐减量、停用影响睡眠的抗PD药物。

• 睡眠卫生咨询。

• 加用安眠类药物（右佐匹克隆、褪黑素等）。

• 伴OSA的失眠患者，可选用CPAP。

2. 日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）和睡眠发作

• 首先明确EDS的原因。如患者在每次服药后出现嗜睡，可调整药物将DA等药物减量。如因失眠或伴有OSA或伴抑郁等引起，则应对因治疗。

• 可试用莫达非尼。

   

  3. 快速眼球运动期睡眠行为障碍（rapid⁃eye⁃movement sleep behavior disorder，RBD）

   

• 首先明确并去除潜在的影响因素（如SSRIs、SNRIs、TCAs、MAO⁃BI或苯二氮䓬类药物可能引起或加重RBD）。

• 可选用氯硝西泮、褪黑素或两者合用。

帕金森病生物节律紊乱的相关特异性时钟基因的研究仍然很少。而且，帕金森病患者时钟基因表达异常的病理机制以及与神经系统退行性疾病的患病风险和疾病进展的关系还有待进一步深入研究。此外，时钟基因是如何影响疾病的发生发展以及相关核心的时钟基因是否能够成为神经系统退行性疾病治疗的新靶点仍需要进一步探索。

虽然褪黑激素和光疗法可能会对改善患者的昼夜节律和睡眠问题有一定作用，但仍需要进一步证据来证实。时钟基因是如何影响疾病的发生发展以及相关核心的时钟基因是否能够成为神经系统退行性疾病治疗的新靶点仍需要进一步探索。睡眠障碍可能代表了PD的一种亚型，这些患者的睡眠中枢在疾病较早期就发生了进展性退行性病变。

目前关于帕金森病伴焦虑的研究较少，常见的治疗方式包括抗抑郁药物、心理治疗等；对于帕金森病伴淡漠的治疗也缺乏证据充分的药物，DAs类药物吡贝地尔、胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明可能有用。光疗法可能是用于治疗帕金森病的新颖非药理学干预疗法。

参考文献

[1] Yue Leng， MD et al. Association of Circadian Abnormalities in Older Adults With an Increased Risk of Developing Parkinson Disease.JAMA Neurol. June 15， 2020.

[2] 帕金森病非运动症状管理专家共识（2020）[J]. 中华医学杂志，2020年7月.

[3] 昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍研究进展.中华神经科杂志, 2022,55(10) : 1200-1208