JCI：这个天然抗氧化剂，竟是改善肿瘤免疫治疗的妙方！
2019-07-10 Ruthy 转化医学网
肿瘤免疫治疗是癌症领域的热点，也是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一，在复发、难治性肿瘤的治疗上表现出了突破性疗效，成为诸多肿瘤患者的新希望。但是，肿瘤免疫治疗的局限性亦不容忽视，仅在小部分癌症人群起作用导致该疗法于多数癌症患者而言不过是高岭之花难以采摘。近日，南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员发现一种天然抗氧化剂——硫氧还蛋白竟可成为改善肿瘤免疫治疗的妙方！通过修饰淋巴细胞使其过表达硫
肿瘤免疫治疗是癌症领域的热点，也是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一，在复发、难治性肿瘤的治疗上表现出了突破性疗效，成为诸多肿瘤患者的新希望。但是，肿瘤免疫治疗的局限性亦不容忽视，仅在小部分癌症人群起作用导致该疗法于多数癌症患者而言不过是高岭之花难以采摘。近日，南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员发现一种天然抗氧化剂——硫氧还蛋白竟可成为改善肿瘤免疫治疗的妙方！通过修饰淋巴细胞使其过表达硫氧还蛋白，可以显着延长淋巴细胞寿命，抑制移植物抗宿主病（GVHD）的发展，进而有效提高肿瘤免疫治疗的疗效！
肿瘤免疫治疗——困难重重
肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法，目前最受人瞩目的是免疫检查点抑制剂。但是，除了血液肿瘤，其有效率仅在10~30%之间，重要原因之一是患者体内的免疫细胞过弱过少，即使免疫检查点抑制剂解除了癌种对免疫细胞的抑制，本就薄弱的免疫力对癌种的抵抗力依旧有限。因此，以增加免疫细胞来增强机体免疫力的细胞治疗也日益受到关注。
细胞治疗主要有两种模式，一为过继免疫细胞治疗（ACT），取自体淋巴细胞经体外激活、增殖后回输给患者，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫效应；一为干细胞移植，目前以造血干细胞细胞移植（HSCT）为主。这两种疗法就万无一失了吗？不是的，ACT中淋巴细胞要经历离体-改造-回输的漫长过程，加之肿瘤微环境的影响，导致回输至患者体内的淋巴细胞寿命多已接近尾声，很难长时间发挥肿瘤杀伤作用；而HSCT则面临移植常见的问题——GVHD，往往导致正常细胞被严重伤害。所以，肿瘤的细胞治疗也是困难重重。那么，这些难题可有方可解？
硫氧还蛋白——改善肿瘤免疫治疗的良方
肿瘤微环境中存在大量有毒活性氧分子（ROS），这些ROS是破坏淋巴细胞、导致淋巴细胞寿命锐减的元凶，同时也可增强HSCT后供体细胞对健康细胞的反应性，是发生GVHD的重要缘由。所以，想延长淋巴细胞寿命、遏制GVHD，就得先解决ROS的问题。
既是活性氧分子，自然要用抗氧化剂来拮抗。研究人员选择了天然抗氧化剂——硫氧还蛋白。他们对人类T细胞进行了改造，使其过表达硫氧还蛋白，结果显示，这些T细胞的寿命明显延长、细胞活力也相应增强，进而显着改善了ACT对肿瘤的作用。分析发现，硫氧还蛋白不仅可以中和淋巴细胞表面ROS，还能对淋巴细胞进行重新代谢编程，增强淋巴细胞与肿瘤细胞营养竞争的能力，从而实现对肿瘤的控制与打击。
另一方面，小鼠模型实验中，研究人员发现硫氧还蛋白的抗氧化作用可降低供体T细胞中的毒性ROS，使其对患者健康组织的反应性降低，从而阻止GVHD的发展。也就是说，硫氧还蛋白可以同时解决细胞治疗中的两大难题！
硫氧还蛋白是一种没有毒性的天然产物，用它来微调T细胞活化，就有望在保留淋巴细胞抗肿瘤活性的基础上延长淋巴细胞寿命、减少GVHD，进而显着提高免疫治疗疗效，这对肿瘤免疫治疗的发展无疑是巨大的激励！相信有朝一日会有佳音传来！
参考文献：
M. Hanief Sofi,et al.Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease.Journal of Clinical Investigation (2019).
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