盘点：前列腺研究进展
2019-04-30 AlexYang MedSci原创
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
SPINK1分子亚型在非裔美国人（AA）前列腺恶性肿瘤（PCa）中要比欧裔美国人（EA）更为常见。有研究表明SPINK1表达与更富侵略性的疾病相关。然而，先前患者群体的大小、跟踪调查情况和种族差异限制了对SPINK1在AA男性中表达的理解。最近，有研究人员确定了根治性前列腺切除术（RP）后SPINK1亚型与种族和肿瘤结果的相关性。
研究包括了经历了RP的186名AA和206名EA男性，并根据病理等级进行匹配。研究发现，在AA男性和EA男性中，SPINK1阳性亚型占比分别为25% (45/186)和15% (30/206)。在SPINK1阳性和SPINK1阴性肿瘤对比或者种族对比中，病理等级、病理阶段、无生化复发生存或者无转移生存均没有差异。多变量分析表明了无论在AA男性或者EA男性中，SPINK1表达与BCR（AA： HR 0.99， 95% CI 0.56-1.75， p=0.976； EA： HR 0.88， 95% CI 0.43-1.77， p=0.720）和转移（AA： HR 0.79， 95% CI 0.25-02.49， p=0.691； EA： HR 1.55， 95% CI 0.58-4.11， p=0.381）不相关。另外，在SPINK1阳性和阴性肿瘤或者不同的种族中， 周围CD3/CD8淋巴细胞密度也没有显著的差异。
最后，研究人员指出，SPINK1阳性亚型在PCa AA男性中要比EA男性更加常见。与之前的研究不同，他们发现无论在AA男性或者EA男性中，SPINK1蛋白的表达在RP后与更差的病理或者肿瘤结果不相关。
去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗范围迅速扩大。因此，当前需要开发非侵入性的生物标记来指导治疗。最近，有研究人员在血浆循环无细胞DNA（cfDNA）中建立了一种高敏感的方法来分析雄激素受体基因（AR）拷贝数（CN）和变异，并且评估CRPC患者的AR状态情况。
在VCaP细胞系（AR扩增后）基因组DNA（gDNA）稀释到1%时，可以通过数字PCR（dPCR）来检测AR的扩增情况。在LNCaP细胞系（AR T878突变）gDNA稀释到0.1%和1.0%后，可以分别通过dPCR和靶标测序方法来检测AR的变异情况。之后，研究人员在102名患者的cfDNA中分析了AR情况。研究发现，分别在47名和25名患者中检测到了AR的扩增和变异情况。作为一种生物标记，在预处理cfDNA中的AR变异与醋酸阿比特龙不良的响应相关，而与恩杂鲁胺无关。在41名患者的连续cfDNA分析中，大多数患者的基线AR变异在有效的治疗下减少，而一些患者的疾病仍旧存在恶化情况。
最后，研究人员指出，cfDNA中分析AR在治疗CRPC患者中是可行的并且信息丰富的方法。cfDNA也许可以成为CRPC精准医疗中有用的生物标记。
怎样从恶性疾病中区分无痛性疾病在前列腺癌（PCa）的治疗中仍旧是一个巨大的挑战。Cullin 4B (CUL4B)是一种支架蛋白并且在多种人类恶性肿瘤中表现出了致瘤活性。最近，有研究人员利用PCa组织样本、细胞系和异种种植模型确定了是否CUL4B能够导致PCa恶化和转移。
研究发现，CUL4B的表达与PCa的恶化过程相关。CUL4B的表达能够促进PCa细胞的增殖、上皮间质转化和PCa细胞的转移，而CUL4B下调能够抑制上述作用。同时，CUL4B能够通过miR-204的表观遗传沉默来正调控PCa中的一个关键调控子SOX4。相反，SOX4能够通过转录激活来上调CUL4B的表达，从而完成一个正反馈通路。临床上，CUL4B+/SOX4+能够定义不良预后的PCa患者。生物信息学分析进一步阐释了Wnt/？-连环蛋白激活特性在CUL4B+/SOX4+患者亚群中富集。另外，Wnt抑制剂能够显著的减弱体内和体外试验中CUL4B的致瘤能力。
最后，研究人员指出，他们的研究阐明了CUL4B通过与SOX4互作形成正反馈调控途径，是恶性PCa的一个关键调控因。该调控途径可能在PCa的恶化过程中具有重要的作用。
信号转导和激活转录因子3（STAT3）途径在一些恶性肿瘤中持续性的激活，其中包括了前列腺癌（PCa）。最近，有研究人员在2个未经激素治疗的局部PCa患者群体的组织芯片中，调查了总STAT3（tSTAT3）和2种激活形式的磷酸化STAT3（pSTAT3 727和pSTAT3 705）的表达情况，并且分析了表达与疾病结果的相关性情况。
研究发现，tSTAT3、pSTAT3 727和pSTAT3 705在良性腺体上皮细胞的细胞核中表达水平要比癌症腺体中更高。细胞质中的tSTAT3水平比良性腺体中更高。癌症腺体中低pSTAT3 727和pSTAT3 705水平患者与那些更高水平的患者相比，生化复发时间减少。在Malm？群体中，研究人员并未观察到细胞核或者细胞质中tSTAT3与生化复发相关的趋势；而在Dublin群体中，研究人员发现更高的细胞质tSTAT3水平与生化复发时间的减少相关。另外，将tSTAT3和pSTAT3表达数据附加到格林森得分或者病理性T阶段中并没有改善预后值。
最后，研究人员指出，未经激素治疗PCa患者的癌症前列腺腺体上皮细胞中低pSTAT3 727和pSTAT3 705表达与疾病更快的恶化相关。然而，pSTAT3和tSTAT3的表达并未改善格林森得分或者病理性T阶段的预后值，也许并不是一个良好的生物标记。
最近，有研究人员通过免疫组化染色对前列腺癌样本中的CDC20、CD44和β-连环蛋白表达进行了分析，并通过实时定量PCR、球体形成、体内外有限稀释试验对CDC20对类干细胞特性的前列腺CSCs作用进行了评估。研究发现，CDC20与前列腺癌的恶性发展相关，且具有高表达CDC20和CD44或者β-连环蛋白的患者与更具有恶性化的临床病理特性和不良预后相关。CDC20通常富集在CD44+前列腺CSCs中。CDC20的敲除能够抑制前列腺CSCs的干细胞特性、自我更新能力、化学抗性、侵入能力和致瘤性相关基因的表达。另外，CDC20能够促进Axin1和β-连环蛋白破坏复合体核心成员的降解，之后减少β-连环蛋白的磷酸化，从而促进β-连环蛋白进入细胞核来增强CD44+前列腺CSCs的自我更新能力。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了CDC20能够通过促进核转运和β-连环蛋白的反式激活维持CD44+前列腺CSCs的自我更新能力。另外，CDC20与CD44或者β-连环蛋白的组合可以作为前列腺癌患者预后的重要预测因子。
法尼基焦磷酸合酶（FDPS）是一种甲羟戊酸途径酶，在一些癌症中高度表达，其中也包括了前列腺癌（PCa）。到目前为止，癌症中FDPS的机制、功能和临床意义仍旧还未探索。
最近，有研究人员在PTEN功能缺陷和正常的人类和小鼠PCa细胞和肿瘤中评估了FDPS的表达以及其与癌症相关的表型。研究发现，FDPS的过表达与PTEN缺失在PTEN条件性敲除小鼠（P<0.05）中表现出协同作用（P<0.05），并且在人类（P<0.01）PCa组织、细胞系和小鼠类瘤中分别比相应对照表达显著更高。生物信息学分析阐释了FDPS与格林森评分的增加、PTEN功能性缺失状态和PCa不良预后相关。FDPS的异位过表达能够通过激活AKT和ERK信号途径来促进肿瘤表型的产生，比如群落形成（p<0.01）和增殖（p<0.01）。有趣的是，PCa细胞中FDPS的敲除表现出了群落生长和增殖的减少（p<0.001），具体也是通过调控AKT和ERK途径。更多的是，PI3K的遗传和药理学抑制能够减少FDPS的表达，而AKT没有上述效果。 通过唑来膦酸（ZOL）对FDPS进行药理学靶定表现出了人类和小鼠PCa细胞（p<0.01）和3D类瘤（p<0.02）集群和生长的减少，具体是通过直接干扰小GTP酶蛋白的异戊烯化来干扰AKT和ERK信号途径来实现的。
最后，研究人员指出，FDPS通过GTP酶/AKT途径在PTEN缺失的PCa中具有致瘤的作用。鉴定甲羟戊酸途径蛋白质能够在PTEN异常的肿瘤中作为治疗靶标。
胶乳素（LXN）表达的缺失与一些人类癌症呈现负相关关系。尽管与大量的过程（包括造血干细胞（HSC）命运、炎症和肿瘤抑制）相关，LXN明确的生物学作用研究仍旧缺乏。
最近，有研究人员在正常和恶性前列腺中阐释了LXN表达和功能，并评估了其作为治疗靶标的潜力。他们的数据表明，LXN在正常前列腺腔细胞中高度表达但是在高格林森等级癌症中下调。LXN蛋白是胞浆蛋白且可由前列腺细胞分泌，其表达可以由全反式维甲酸（atRA）直接上调。虽然LXN在前列腺上皮基础细胞中的过表达并不影响细胞命运，LXN在官腔癌LNCaP中的过表达减少平板接种效率。转录组分析阐释了LXN过表达对基因的表达没有直接的影响，但是对类维生素A代谢和IFN相关的炎症反应有关的重要基因具有明显的间接作用。
最后，研究人员指出，他们的数据强调了LXN在类维生素A信号和炎症途径中的潜在作用。调查LXN在肿瘤微环境中对免疫细胞功能的影响可能对阐释LXN在肿瘤内缺失进而影响许多恶性腺瘤的预后具有帮助。
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