快速一览：近期食管癌学术成果亮点汇总
2017-02-25 MedSci MedSci原创
食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。男多于女，发病年龄多在40岁以上。食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。本文小编就为大家一一盘点与食管癌相关学术成果亮点。【1】改善Barrett食管结局，预防心血管疾病比抗食管癌更重要&nbs
食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。男多于女，发病年龄多在40岁以上。食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。本文小编就为大家一一盘点与食管癌相关学术成果亮点。
Barrett食管患者整体死亡风险增加，而心血管疾病可能是死亡主要潜在原因。近期，Alimentary Pharmacology and Therapeutics杂志上一项丹麦研究对Barrett食管患者中病因特异性死亡和心血管事件风险进行分析。
研究人员利用现有的丹麦数据库（1997-2011年），确认了所有经组织学验证的Barrett食管（n=13435）患者，同时确定了123526例与年龄、性别和个人合并症相匹配的普通人群。研究者在分析中对病因特异性死亡率和心血管事件发生率进行统计。然后，应用分层Cox比例分析回归比较Barrett食管和普通人群的发病率。
分析发现：
※ Barrett食管患者整体死亡风险增加71%。
※ Barrett食管患者病因特异性死亡率分别为心血管疾病—8.5/1000人-年，非食管癌—14.7/1000人-年，食管癌—5.4/1000人-年。
※ 与普通人群队列相比较，心血管疾病、非食管癌和食管癌相应的风险比分别为1.26（95%置信区间[CI]：1.15-1.38），1.77（95% CI：1.65-1.90）和19.4（95% CI：16.1-23.4）。
※ 对于Barrett食管患者和来自普通人群队列的人们来说，蛛网膜下腔出血的发病率为0.4和0.2每1000人-年（风险比 1.10，95% CI：0.87-1.39），充血性心力衰竭为8.1和5.9每1000人-年（风险比 1.33，95% CI：1.21-1.46）。
综上，对于Barrett食管患者的结局改善，针对心血管疾病和非食管癌的预防措施可能比抗食管癌策略更重要。
对于晚期食管癌(AEGC)，目前还没有全球公认的标准一线化疗方案。我们通过网络荟萃分析（NMA）对一线化疗方案的安全性和有效性进行了系统回顾。
检索Medline、EMBASE、CENTRAL等数据库，纳入相关一线化疗方案的随机对照试验，化疗方案包含以下药物：氟嘧啶(F)、铂（顺铂[C]和奥沙利铂[Ox]）、紫杉烷(T)、蒽环霉素(A)、伊立替康(I)、甲氨蝶呤(M)。使用随机效应模型NMA，评估化疗方案对患者总生存(OS)和无进展生存(PFS)的影响。
最终的NMA纳入了17种化疗方案，37组直接比较不同化疗方案对OS的影响（50篇研究，n = 10 249），29组直接比较不同化疗方案对PFS的影响（34篇研究，n = 7795）。
结合直接和间接影响，分析结果显示，含有氟嘧啶+非顺铂(F-两联)与顺铂（C-两联)方案相比较，有效性更优：OS方面：FI vs CF（HR = 0.85, 95% CrI = 0.71 to 0.99）、FOx vs CF（HR = 0.83, 95% CrI = 0.71 to 0.98）；PFS方面：FOx vs CF（HR = 0.82, 95% CrI = 0.66 to 0.99）。含蒽环类的三联化疗方案（A-三联: ACF, AFOx, AFM）和TCF-三联方案与F-两联相比较，在OS和PFS方面没有优势。三联FOxT与F-两联FT（HR = 0.61, 95% CrI = 0.38 to 0.99）、FI（HR = 0.62, 95% CrI = 0.38 to 0.99）和FOx（HR = 0.67, 95% CrI = 0.44 to 0.99）相比，可以增加PFS。CF vs F-两联、ACF vs FI、TCF vs CF、以及FOxT vs FOx，3-4级毒性增加。
基于有效性和毒性，与C-两联、A-三联和TCF相比，F-两联、FOx、FI和FT更有可能成为AEGC的一线化疗方案。FOxT是最有前景的三联化疗方案。
本研究的目的是，评估单一或组合的生物标志物，对食管癌新辅助放化疗病理无应答的预测值。
对食管癌放化疗无反应，意味着没有疗效，但却经历了时间延迟和风险副作用。
这个前瞻性诊断研究入选标准为CT3，NX，M0，食管鳞状细胞癌或腺癌，计划新辅助放化疗（5 -氟尿嘧啶、顺铂、40Gy），然后经胸食管切除术的患者。治疗前肿瘤内窥镜活检，对ERCC1 rs11615单核苷酸多态性(ERCC1-SNP)并结合基因表达标记mRNA (ERCC1, DPYD, ERBB2)进行分析。将ERCC1-SNP分为纯合子C等位基因(CC)和TT，杂合子C/T携带者。主要终点是预测病理轻微反应（原发性肿瘤中≥10%的重要肿瘤细胞 ）的相关标志物水平。
从2009至2013年，对320例进行了筛选，85例(SCC n = 29, AC n = 56)被纳入研究中。41例（48%）有主要反应，3年生存率(3-YSR)为57%，轻微反应有44例，3-YSR为25% (P = 0.001)。ERCC1-SNP CC (n = 8)和TT (n = 37)患者有相似的轻微反应率，分别为70%和75%，阳性预测值（PPV）71% [95% CI 56%-84%]。 当ERCC1-SNP联合mRNA标志物时，PPV增加到89% (95% CI 73%-96%)。
ERCC1-SNP结合mRNA ERCC1、DPYD和ERBB2（治疗前内镜活检）可预测病理轻微反应，作为晚期食管癌患者个体化治疗的基础。
科学家根据从世界各地患者处收集到的559个食管癌和胃癌样品，通过全面综合的分析发现食管癌的两种主要类型分子特征截然不同，被认为是两种不同类型的疾病。
作为美国癌症基因组图谱研究计划(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)的一部分，这一研究成果发表在2017年1月4日的Nature杂志上。研究成果包括两方面的重要内容：其一是上食道癌更接近于头部和颈部的癌症，而食管下部的肿瘤实际上与胃癌的一种亚型几乎无法区分；其二，癌症临床试验应根据分子亚型来对患者进行分组，一般来说，将下部食管肿瘤与胃癌分在一组中，同时单独评估上食管癌。
“这些发现为目前对理解食管癌的基因组学增加了多层次的深度和复杂性的新观点，”TCGA食管癌研究的领导人之一，Dana-Farber癌症研究所的Adam Bass博士说，“我们希望这项工作能解决食管癌领域一直存在的一些不确定问题，并且未来可以作为研究人员和药物研发企业开发更有效临床试验和新治疗方法的参考手册。”
除了形态差异分子特征更不同
很多年前，临床医师们就发现在显微镜下观察食管癌，这些癌症会分成两种类型：腺癌类似于胃癌或结肠癌，以及鳞状细胞癌类似于一些肺部，皮肤和头颈部的癌症。不清楚的是这些癌症在分子基础上的区别，以及食管腺癌和胃腺癌之间的关系。
TCGA计划首席研究员，Van Andel研究所的Peter W.Laird教授说：“我们发现这些临床亚型在分子水平上具有很大的不同。新研究表明这些肿瘤起源自食道还是胃部都没有它们各自的肿瘤分子特征那么重要。”
新辅助化疗（NCT）对早期食管癌患者的收益是未知的，本研究的目的是评估NCT能否改善I或II期食管癌患者的预后。
研究者从欧洲30个医学中心收集了2000-2010年的接受NCT治疗的I或II期食管癌患者，与一开始就手术治疗的患者比较，术后并发症、死亡率和整体生存以及无病生存率等预后。使用倾向得分匹配校正两组基线特征的差异。
该研究共纳入了1173名患者，NCT组有181人，手术组有992人，I期食管癌患者有651人（55.5%），II期食管癌患者有522人（44.5%）。对倾向匹配181对进行数据分析，NCT组和手术组的院内死亡率分别为4.4%和5.5%（P = 0.660，R0切除率分别为 91.7%和86.7%（P=0.338），5年整体生存率分别为47.7%和38.6%（HR=0.68,95% CI 0.49-0.93，P=0.016），5年无病生存率分别为44.9%和36.1%（HR=0.68, 0.50 - 0.93; P = 0.017）。
研究结果表明，I期或II期食管癌患者进行NCT，可以得到更好的整体生存率和无病生存率，并且不会增加术后并发症风险。
他汀类药物（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）常用于心血管疾病的预防，还可以促进食管癌细胞的凋亡，限制其增殖。研究者进行了一项研究，探究诊断食管癌后使用他汀类药物是否能降低食管癌特异死亡率。
该研究纳入了4445名诊断为食管癌患者，使用Cox比例风险回归分析与时间相关的他汀类药物使用和食管癌特异死亡率的关系。
研究数据显示，队列中位数生存期9.2个月 (四分位数间距 [IQR], 3.7-23.2 个月)。诊断食管癌后使用他汀类药物与没有使用他汀类药物的患者相比，中位数生存期分别为14.9个月(IQR, 7.1-52.3)和8.1个月 (IQR, 3.3-20)。整个队列的数据显示，诊断食管癌后使用他汀类药物可降低食管癌相关特异死亡率(aHR, 0.62; 95% CI, 0.44-0.86)和全因死亡率 (HR, 0.67; 95% CI, 0.58-0.77)。对食管腺癌患者的分析得出，他汀类药物的使用可降低食管癌特异死亡率(HR, 0.61; 95% CI 0.38-0.96)和全因死亡率(HR, 0.63; 95% 0.43-0.92)。但是对食管鳞癌患者的分析并没有得出上述关系。此外也没有证据显示诊断食管癌之前使用他汀类药物会改变两者间关系。
该大型的基于人群的队列研究表明，诊断食管腺癌后使用他汀类药物可以降低食管癌特异死亡率和全因死亡率，不过食管鳞癌患者暂时没有发现两者间关联证据。
对于食管鳞状细胞癌(ESCC)没有全球适用的筛查建议。从20世纪70年代起，在中国食管鳞状细胞癌高发地区就开始内镜筛查。本研究旨在评估内镜筛查及干预项目是否可降低ESCC导致的死亡率。
研究人员招募了40-69岁的食管鳞状细胞癌(ESCC)高发患者。14个村庄作被选为干预社区，10个不与干预社区临近的村庄被选为对照组。干预组的参与者接受一次用卢戈碘染色的内镜筛查，并对发现的异常增生或隐蔽的癌症进行治疗。所有干预组的参与者和对照组中十分之一的参与者完成调查问卷的填写。研究人员对比了两组之间累积ESCC发生率及死亡率。
来自干预组中6827位符合标准的参与者中有3319位参与者(48.62%)接受了筛查。对照组中6200位符合标准参与者中有797位参与者接受了调查。在10年的随访中，ESCC患者有652位，其中有致死性疾病的为542位。与对照组相比，干预组的累积ESCC死亡率明显下降(3.35% v 5.05%; P < .001)，而且与对照组相比，干预组的累积ESCC发病率明显降低（4.17% v 5.92%; P < .001)。
研究发现内镜筛查和干预可以显著降低食管癌死亡率。癌前发现病变以及接受治疗也可以减少这种高度致命性癌症的发生。
2016年9月，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布了最新食管癌诊断、治疗以及随访指南，指南主要内容涉及食管癌的发病率和流行病学，诊断以及病理/分子生物学，分期和风险评估，各种疾病类型的管理，个体化医疗，随访和长期影响等。
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