Nature：新研究为精神病研究打开一扇新的大门：精神病的物质基础？

研究人员将精神病与小鼠大脑化学物质奖励的联系了起来。

最近来自日本的一组研究人员发现，精神病可能是由于大脑深处的特殊神经细胞问题，以及某种学习行为引起的。研究人员希望这能为精神病或精神分裂症患者的妄想症提供新的见解，以期找到帮助他们的方法。

这一发现公布在3月18日的Nature杂志上。

精神病是一种历史悠久的心理疾病。早在公元前4世纪就在希波克拉底的医学着作中描述过，患者出现幻觉，妄想和精神错乱的精神状态对他们的心灵构成了生存威胁。

由国际神经智能研究中心（IRCN）和东京大学医学研究生院等处的研究人员组成的团队最近提出，精神病可能是由于大脑深部区域，也就是在称为腹侧纹状体，与辨别学习（discrimination learning）有关的区域中出现了神经信号缺陷。

在Sho Yagishita和Kauo Kasai教授的带领下，研究人员分析了小鼠预测其环境中未来奖励的方式，这种行为被称为奖励学习，人类和其他哺乳动物也有这种行为。奖励学习涉及将化学信使多巴胺释放到大脑中称为多巴胺D1受体（D1R）的受体蛋白上，发出预期奖励的信号。具体来说，研究团队搜索了第二个多巴胺信号，该信号仅在预期的奖励未能兑现时出现，也就是奖励落空（reward omission）。

研究人员怀疑这种奖励落空的信号存在于大脑腹侧纹状体区域的神经元中，该神经元包含与D1R对应的多巴胺D2受体（D2R）。巧合的是，D2R是迄今为止几乎所有抗精神病药物的主要大脑受体。研究小组表明，奖赏落空会触发这些神经元中的信号下降，即多巴胺水平下降，持续时间不到一秒钟。

这些下降似乎有助于辨别学习的过程，其中包括所有动物（包括人类）如何判断先前学到的奖惩。为了探究它们之间的联系，研究人员首次使用先进的光遗传学技术，人为地增加或减少了信号，并测量了它们对小鼠如何评估奖励的影响。光遗传学是一种通过精细控制的激光激活人工光敏蛋白，开启或关闭神经元活动的方法。

Yagishita说：“我们最初观察到这会导致某些突触结构（称为棘突）在D2R神经元内扩展并发送信号。” “我们经过了多年的探索，然后才发现辨别学习是一种认知过程，可以改善多巴胺浸泡后的奖励学习。”

为了建立与精神病的联系，研究人员采用了一种著名的精神病诱导药物：甲基苯丙胺，发现辨别学习和多巴胺药敏都受到损害。结果，即使在没有奖赏的情况下，小鼠也表现出夸张的行为和多巴胺反应，就像人类精神病一样。因此研究人员可以使用能阻止D2R活性的抗精神病化合物来预防这些缺陷。

Yagishita说：“如果D2R信号和辨别学习受损，受试者可能无法为其环境中的物体或人赋予适当的意义，他们的恐惧或不安全感可能会填补空白。” “例如，迫害妄想是由于错误地将恶意意图分配给没有威胁的陌生人。”

作者认为，这些发现为精神病打开了一个以前未知的窗口。他们的数据表明，抗精神病药D2R可以通过特异性地恢复多巴胺的浸润并将学习的辨别能力恢复到正常水平，来逆转精神病诱发剂的作用。他们的假设是，歧视性学习障碍会导致无法准确预测环境，从而导致明显的精神病或精神分裂症症状。

Kasai评论说：“大脑似乎具有幻想或妄想思维的内在能力，但内置的控件（例如D2R歧视学习）可帮助我们纠正错误的判断。” “我们的研究提出了这样的可能性：当这些纠正控制失效时，我们可能会失去与现实的联系，并可能进入病理性的螺旋式下降。”

展望未来，Kasai总结道：“我们希望建立一种通用的学习模型，用来适应临床认知障碍，这也可以为下一代AI（人工智能）带来新的规则。”

原始出处：Yusuke Iino, Takeshi Sawada, Kenji Yamaguchi, et al. Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement. Nature. 18 March 2020