小肠绒毛萎缩性疾病概述，临床医生重点关注这五类！

随着小肠镜、胶囊内镜的出现，开启了对小肠疾病的探索之旅，临床上逐渐出现一批以反复腹泻、体重减轻、营养不良为临床表现，小肠黏膜病理活检提示存在小肠绒毛萎缩甚至消失的一类人群。针对此类人群，临床医师需重点关注以下几类小肠绒毛萎缩性疾病。

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自身免疫性肠炎
（Autoimmune Enteropathy，AIE）

(1) AIE的历史沿革：1982年英国的两位儿科医生Unsworth和Walker-Smith最早报道了1例15个月的婴儿出现反复腹泻、体重减轻、呕吐，小肠黏膜病理提示小肠绒毛萎缩，血清抗肠上皮细胞IgG抗体阳性，经过去麸质、牛奶、鸡蛋及8个月肠外营养支持治疗后仍未见明显好转，经环磷酰胺治疗后症状明显好转，血清抗体转阴，由此提出AIE的概念。至2007年Mayo Clinic发表了一篇关于11例成人AIE的报道，由此AIE开始逐步被人们关注。

(2) AIE的发病机制：AIE的发病机制目前还不清楚。或与FOXP3基因突变（调节性T细胞稳态缺陷而导致的一种过度活跃的免疫状态）以及肠上皮细胞异常表达HLA Ⅱ类分子，导致肠上皮细胞抗体产生有关。

(3) 成人AIE的临床表现：主要临床表现是顽固性腹泻和营养吸收不良。其中腹泻次数平均每天可达10次以上，多为水样便，很少表现为黏液便、脓血便或脂肪泻。非特异性临床表现有消瘦、乏力、贫血、低蛋白血症等。约87%的患者合并各种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征、自身免疫性肌病等。

(4) AIE的实验室检查及自身抗体：实验室检查缺乏特异性改变，可见转氨酶轻度升高（一般超过正常上限值2~5倍）、白蛋白降低、脂溶性维生素缺乏、电解质紊乱等。大多数患者血清中可检出AIE抗体，大致分为三类：①抗肠上皮细胞自身抗体，包括抗肠细胞上皮抗体（anti-enterocyte, AE）及抗杯状细胞抗体（anti-goblet cell, AG），阳性率约87%；②其他抗体：包括抗核抗体（ANA）、抗干燥综合征A抗体（SSA）、抗磷脂抗体、抗酿酒酵母菌抗体（ASCA）、核周型抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）、抗GAD65及抗壁细胞抗体阳性，阳性率约67%；③抗组织转谷氨酰酶抗体（抗t-TG抗体）：阳性率约33%。值得注意的是，如无临床症状, 单纯抗体阳性并不能诊断AIE。

(5) AIE胶囊内镜表现：绒毛萎缩，扇贝样、裂隙样改变，近端小肠重于远端小肠。

(6) AIE的病理特征：①绒毛变钝、萎缩；②黏膜固有层单个核细胞增多，主要以淋巴细胞和浆细胞增多为主；③深部隐窝淋巴细胞浸润增多，表面减少；④隐窝上皮内凋亡小体增多；⑤杯状细胞减少，潘氏细胞减少或缺失。部分患者出现小场外累及，28%累及食管，可见嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润；86%累及胃，可见自身免疫性胃炎；64%累及结肠，可见上皮淋巴细胞增多，隐窝萎缩。

→：表面上皮绒毛损伤，绒毛变钝；
*：中性粒细胞浸润，形成隐窝脓肿
图片引自：Akram S , Murray J A , Pardi D S , et al. Clinical gastroenterology and hepatology , 2007, 5(11):1282-1290.

(7) 成人AIE Mayo诊断标准：①成人发病的慢性腹泻（病程超过6个月）；②营养不良；③特征性的小肠病理改变：部分/所有绒毛萎缩，深部隐窝炎，隐窝凋亡小体增加，固有层淋巴、浆细胞增多；杯状细胞、潘氏细胞减少；④排除其他原因引起的小肠绒毛萎缩性疾病：乳糜泻，口炎性腹泻，小肠淋巴瘤等；⑤AE和（或）AG抗体阳性。符合①-④条是诊断的必须条件，血清抗体阳性有助于诊断，但非必须。

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乳糜泻
（Celiac Disease，CD）

(1) CD的“冰山模型”：CD是一种在遗传易感性的儿童和成人发生由麸质类食物诱发的慢性、免疫相关的小肠疾病，全球的发病率仅1%，然而因其临床表现多样，很多病人都是沉默型或迟发型，其实际潜在的发病率远远高于目前的数据。

图片引自：World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology, 2017(02):24-35.

(2) CD的临床表现：其临床表现十分多样，胃肠道临床症状主要是慢性腹泻、慢性腹痛、营养不良、膨胀、肠易激、便秘（儿童多见）、消瘦、厌食、呕吐、胃食管反流等；肠外表现主要是缺铁性贫血、乏力、复发性阿弗他口炎、转氨酶升高、青春期延迟、闭经、更年期提前等；合并症主要包括1型糖尿病、乳糜泻家族史、自身免疫性肝病、干燥综合征、Down综合征、Turner综合征等。

(3) 实验室诊断手段：①血清自身抗体检测：抗组织转谷氨酰酶抗体（抗t-TG抗体）和抗去酰胺麦胶蛋白肽抗体（抗DGPs）；②基因检测：易感基因HLA DQ2和DQ8，而中国人群普遍携带此易感基因，因此我们需提高对CD的认识。

(4) CD的胶囊内镜表现：扇贝样改变（A），马赛克样改变（B），微小结节样改变（C）及褶皱减少（D）。

图片引自：Green P H R , Rubin M . Gastrointestinal Endoscopy, 2005, 62(5):797-799.

(5) CD的病理：十二指肠黏膜的病理学检查是诊断CD的重要检查。表现为绒毛粗短或萎缩，隐窝增生，固有层单核细胞浸润，上皮内淋巴细胞浸润，然而其和AIE的重要鉴别点在于，CD的杯状细胞是存在的。

图片引自：Bao F , Green P H R , Bhagat G . Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2012, 136(7):735-745.

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药物引起的小肠绒毛萎缩

目前文献中比较成熟的研究是血管紧张素受体II抑制剂——奥美沙坦（Olmesartan）引起的小肠绒毛萎缩。下图A为服药期间可见小肠绒毛明显减少、萎缩；B为停药6个月后小肠绒毛恢复正常。

图片引自：Rubio-Tapia A , Herman M L , Ludvigsson J F , et al. MAYO CLINIC PROCEEDINGS, 2012, 87(8):732-738.

由此提出奥美沙坦相关肠炎诊断标准：①胃肠道症状（慢性腹泻，体重下降，脂肪泻），②血清抗体：IgA tTG抗体阴性，③肠炎病理证据：绒毛萎缩或不伴有胶原沉积或上皮内淋巴细胞增多，④去麸质饮食治疗无效，⑤排除其他原因引起的肠病（乳糜泻），⑥停用奥美沙坦后，临床及病理缓解。

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胶原性口炎性腹泻

临床表现为水样腹泻，体重下降和营养不良为主要表现，内镜：食管可见广泛的颗粒样改变（A），十二指肠可见广泛黏膜红斑、颗粒样改变，黏膜褶皱扁平和扇贝样改变（B），回肠可见广泛细小白色颗粒（C）。

图片引自：Zhao X , Johnson R L . Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2011, 135(6):803-809.

病理可见小肠绒毛萎缩，上皮下显示明显胶原带，厚度大于10微米，胶原带内包埋有毛细血管，上皮内淋巴细胞增多。

图片引自：Zhao X , Johnson R L. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2011, 135(6):803-809.

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普通变异型免疫缺陷病

临床反复发作难治性感染，消化道症状：吸收不良，脂肪泻，乳糖不耐受，蛋白丢失性胃肠病。IgG、IgA明显降低，淋巴细胞计数降低。病理：绒毛低平、萎缩，浆细胞数量明显减少或消失（如下图）。

图片引自：Murray J A , Rubio-Tapia A . Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2012, 26(5):581-600.

综上所述，临床医师在日常工作中要警惕以慢性腹泻，营养不良，体重下降为主诉的患者，需要积极完善内镜检查，特别是胶囊内镜和小肠镜检查，一旦发现存在特征性小肠绒毛萎缩性改变，要积极完善病理活检，完善相关血清抗体检测，筛查上述常见的小肠绒毛萎缩性疾病，早日将潜伏在冰山下的“真凶”找出来。