Nature：烟、酒致癌又一实锤！科学家在亚洲人群中证实，吸烟、喝酒会大大加速正常食道细胞致癌突变的积累

2018年年初，北京大学对45万中国人进行的流行病学调查指出，有抽烟、喝酒、喝烫茶习惯的人，患食管癌的风险飙升了5倍以上。

2018年10月，《科学》发表的上一项针对小规模人群（9人）的研究又发现，当人到中年时，健康人的食管中超过一半的细胞携带有癌症相关的突变，而吸烟者的突变数量又远远超过同龄人。

2019年1月3日，日本京都大学的Seishi Ogawa团队针对更大规模人群的研究证实，随着年纪的增长，正常食管细胞会积累越来越多的癌症突变。一些带有癌症突变的正常细胞在很早的时候便开始形成克隆，推动癌症的发生。

并且，他们还证实吸烟、喝酒等生活习惯会大大加速致癌突变的积累。这项研究可以说是板上定钉地证明了吸烟、喝酒会致癌。相关论文发表在顶级学术期刊《自然》上。

Seishi Ogawa教授

大家都知道，癌症是由基因突变引起的慢性病，致癌突变在细胞中不停地积累，当达到临界点时，正常细胞便会变成癌细胞。积累突变所需要的时间很长，所以癌症多发于老年人中。

携带致癌突变的细胞会一代代分裂、扩大，从而形成一个个独立的克隆。这些克隆不停积累新的突变，最终变成癌细胞，这就是癌细胞克隆的进化。在癌细胞克隆进化的过程中，有些基因突变发挥了关键作用，例如大家熟悉的p53突变，称之为癌症驱动突变。这些突变像癌症的引擎一样，驱动癌症的发生。

癌细胞克隆的进化横跨了整个生命过程，从幼儿早期到了生命的终点。但是人们对于这个进化的过程却非常不清楚，尤其是对于外界环境（如吸烟、喝酒等）到底在癌症进化中发挥了怎样的作用，还知之甚少。

这使得我们缺乏足够的证据来规避致癌因素，也让很多人心存侥幸，并喜欢拿各种借口来为烟、酒辩护。

为此，Seishi Ogawa团队对亚洲人中非常常见的食管鳞癌（ESCC）进行了详细研究，揭示了致癌突变在食管细胞中的积累过程，并分析了生活习惯（吸烟、喝酒）对癌症的影响。

他们招募了139名志愿者，其中93名患有食管鳞癌，2名食管高度不典型增生，还有44名健康人。其中有95名志愿者有重度饮酒或重度吸烟的习惯。

在这些志愿者食管的不同位置进行穿刺取样，取的是生理正常的食管上皮细胞组织（PNE），每次取样0.2平方毫米大小，进行全外显子测序。然后根据志愿者的年龄和生活习惯进行分组，比较测序结果。生活习惯的划分方式是否具有食管鳞癌风险，如吸烟、喝酒。

经分析发现，所有来自食管鳞癌患者的正常上皮组织都带有致癌突变。也就是说，这些癌症患者的正常组织中已经出现大量致癌突变了，而这些人中绝大部分都有长时间吸烟喝酒的历史。

穿刺取样的工具，看起来好瘆人......

研究人员对这些突变进行了比较，发现由不同因素造成的突变会形成不一样的信号。例如，在有吸烟、喝酒习惯的人中，其基因上突变会呈现一种独特的模式，研究者们将之命名为信号A。

无论是在正常上皮组织中，还是ESCC癌变组织中，只要是有吸烟、喝酒史的人，信号A都有明显的富集。而没有吸烟、喝酒史的人，信号A就弱得多了。

随后，他们又对部分样本进行了全基因组测序，并根据患者的年龄计算了突变积累的速率，发现在没有吸烟、喝酒史的人中，每个细胞的基因组水平上，平均每年会积累41.5个突变，外显子中会积累0.53个突变。

而对于有吸烟、喝酒史的人来说，基因组水平上平均每年会增加51.9个突变，外显子中则会增加0.81个突变。吸烟、喝酒使得外显子中突变积累的速度提高了49%。

外显子中突变积累的速率

不仅如此，进一步的分析还发现吸烟、喝酒会增加癌症驱动突变的频率。

有吸烟、喝酒史的人中，97%（62/64）的正常上皮组织样本都带有一个或更多的癌症驱动突变。而生活方式健康的人，出现癌症驱动突变的频率就小得多，为74%（69/93）。

其中被吸烟、喝酒影响的癌症驱动突变包括：NOTCH1突变，PPM1D突变， EP300突变， TP53突变和NOTCH2突变等。这些突变在各类癌症中非常常见。

此外，研究者还发现，吸烟、喝酒会增加携带癌症驱动突变的细胞的数量。

对样本中突变细胞的比例进行计算，发现有吸烟、喝酒习惯，并且年龄在50岁以上的人中，平均每平方厘米的正常上皮组织中带有7.5-103.5个癌症驱动突变，而不吸烟、喝酒，并且年龄在50岁以下的人，平均每平方厘米的正常上皮组织中则只有0-18.3个癌症驱动突变。

因为多个癌症驱动突变出现在同一个细胞里的概率极低，所以癌症驱动突变的数量可以代表携带癌症驱动突变的细胞的数量。因此，可以说吸烟、喝酒增加了携带癌症驱动突变的细胞的数量。

这项研究从基因突变的数量、突变的严重性（癌症驱动突变）以及携带癌症驱动突变的细胞数量三个方面，无可辩驳地证明了吸烟、喝酒会明显增加食管鳞癌的发病风险，并且这个风险会随着年龄的增加而迅速积累。

如果你觉得光一个食管癌还不够震撼的话，我们还可以提供更多吸烟、喝酒有害的证据，包括：

吸烟会大幅增加心血管疾病风险，增加肺癌风险，并能影响后代智力发育，甚至二手烟、三手烟也会损害身边人的健康等等。

喝酒伤害身体的证据也如铁一般坚实，喝酒会给干细胞造成永久伤害，减少寿命（一杯酒少活18分钟），并且对2800万人的调查还显示：适量饮酒也丝毫不有益于健康。

春节将近，又到了亲朋好友聚会的日子，递烟、劝酒等习俗也即将在各地上演。

我们并不想扫大家的兴，但是事关他人的健康，在这里奇点糕还是要不厌其烦地说一句：吸烟、喝酒对健康百害而无一利，不要害己又害人！

生命的诞生本来就是自然界的奇迹，尤其是进化成像人类这样由数十万亿细胞构成的高级智慧生命，更是宇宙中绝无仅有的奇迹。这数十万亿细胞要有条不紊地进行分裂和分化，并且每隔一段时间就要进行新老交替，让生命延续几十甚至上百年，发生意外是不可避免的。

其实我们一直在悬崖边上行驶，如果再喝酒“醉”驾，吸烟麻痹神经，那只能说是嫌自己冲下悬崖的速度不够快。

原始出处：Akira Yokoyama, Nobuyuki Kakiuchi, Tetsuichi Yoshizato, et al. Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. Nature. 02 January 2019