NEJM：对1376例Covid-19住院患者的分析表明， 不支持使用羟氯喹

近日，NEJM刊登了一项大样本观察性研究的结果，《Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19》，研究者在纽约市的一个大型医疗中心调查了Covid-19患者接受羟氯喹治疗与插管或死亡之间的相关性。

 原文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410

研究者连续收集了Covid-19住院患者的数据，排除了基线时在急诊24小时内插管、死亡或出院的患者。研究主要复合终点是插管或死亡。作者根据倾向评分的逆概率加权多变量Cox模型，比较了接受和未接受羟氯喹治疗的患者的临床结局。

本研究最终共纳入了1376例患者。

图1. 研究队列

中位随访时间为22.5天，346例患者（25.1%）发生了主要终点事件（166例死亡，未行插管；180例插管，其中有66例插管后死亡）。截止4月25日数据收集截止时，232例患者死亡，1025例患者出院，119例患者仍住院（其中仅24例未插管）。

1376例患者中，811例（58.9%）接受了羟氯喹治疗（第1日两次，每次600 mg，随后每日400 mg，中位治疗时间5天）。在接受羟氯喹治疗的患者中，45.8%的患者在急诊就诊后24小时内服用了羟氯喹，85.9%的患者在就诊后48小时内服用。接受羟基氯喹治疗患者的基线氧合指数（Pao2/Fio2）低于未接受羟氯喹治疗的患者（氧合指数中位数：233 vs 360mmHg）。

在纳入分析的1376例患者中，346例患者（25.1%）发生呼吸衰竭，其中180例插管，166例死亡（未行插管）。在粗分析中，服用羟氯喹的患者比未服用患者更有可能发生主要终点事件（HR 2.37；95% CI, 1.84-3.02）（表）。根据倾向评分进行逆概率加权的多因素分析发现，服用羟氯喹与复合终点之间无显著相关性（HR，1.04；95% CI, 0.82-1.32）（图2）。服用阿奇霉素与复合终点之间也没有显著的相关性（HR，1.03；95% CI, 0.81-1.31）。在多个敏感性分析中，结果相似。

表. 服用羟氯喹和复合终点的相关性分析

图2. 无事件发生的可能性（服用vs未服用羟氯喹）

在这项对Covid-19住院患者进行的大样本分析中，服用羟氯喹的患者，相比未服用的患者，插管或死亡的风险没有明显升高或降低（HR，1.04；95% CI, 0.82-1.32）。鉴于本研究为观察性研究，置信区间相对较宽，因此并不能直接作出羟氯喹治疗有害还是有益的判断。从本研究的结果来看，不支持Covid-19患者服用羟氯喹。

一项早期的法国研究[1]显示，羟氯喹在26例患者中的疗效显著，但结果受到众多质疑。该研究的样本量很小，缺乏随机对照组，而且最终分析中还剔除了6例患者的数据。（详情可查看：一项表明羟氯喹可有效治疗COVID-19的研究被严重质疑，期刊已展开调查）

一项临床试验[2]比较了高剂量和低剂量的氯喹治疗Covid-19的疗效，相比低剂量（450mg，第一天2次，之后4天每天1次），更高剂量的磷酸氯喹（CQ）治疗10天（600mg，每天2次），毒性反应和死亡率更高，特别是导致QTc间期延长。鉴于此，该研究表示，不应推荐高剂量氯喹治疗重症COVID-19患者，尤其是同时接受阿奇霉素和奥司他韦治疗的患者。

（详细情况可查看：JAMA子刊：高剂量氯喹治疗重症COVID-19，毒性大于获益，不推荐使用）。

中国也有两项小型随机试验报道了氯喹的疗效。

一项中国研究将武汉62例中度Covid-19患者随机分入对照组或试验组（患者每天服用400mg羟氯喹）。这份报告还没有经过同行评审，结果发布了到MedRxiv网站上[3]。研究显示，试验组临床恢复的平均时间（发烧和咳嗽的缓解，胸部CT的改善）比对照组快。4例患者（均为对照组）进展为严重感染。

另一项中国前瞻性研究[4]将30例患者以1:1的比例随机分配到羟氯喹（每日400 mg，连续5天）联合标准治疗组（支持性治疗、干扰素和其他抗病毒药物），或单独标准治疗组，结果显示病毒学结果无差异。第7天的病毒学清除率相似，分别为86.7%和93.3% （P>0.05）。（详情可查看：JAMA超详细综述：盘点COVID-19的治疗药物及临床试验进展 中候选药物部分）

参考文献：

1. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949.

doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

2. JAMA Netw Open. 2020 Apr 24;3(4):e208857. 

3. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3

4. http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03