NEJM：上气道刺激治疗中重度睡眠呼吸暂停效果显著

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者面临着许多健康风险，尽管持续气道正压通气（CPAP）可减轻这种风险，但其效果可能因患者的治疗依从性较差而受到影响。

为评估中重度OSA患者使用上气道刺激治疗12个月时的安全性和有效性，来自美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学Montefiore医学中心的Strollo教授及其同事开展了一项研究，结果发表于2014年1月9日的NEJM上。

该研究是一个多中心、前瞻性、单组队列研究，研究对象为对接受CPAP治疗有困难或依从性差的OSA患者。研究者采用外科手术方法为受试者植入了一种上气道刺激装置。随后研究者又将对研究有应答的连续性参与者，纳入一项随机对照的治疗—撤退实验中。

研究主要终点为受试者的呼吸暂停低通气指数（AHI≧15，提示为中、重度OSA)，以及氧减饱和指数（ODI，血氧水平从基线处下降≧４％的小时数）变化；次要终点为Epworth嗜睡量表评分、睡眠功能性结局问卷（FOSQ）评分和患者睡眠时氧饱和度低于90%的时间比例。

研究共涉及126例受试者，83%为男性，平均年龄54.5岁，平均体重指数为28.4。入组12个月时，受试者平均AHI积分从29.3次事件/小时降至9.0次/小时，下降幅度为68%。ODI积分则从25.4次事件/小时降至7.4次/小时，下降幅度为70%。

此外，研究的次要终点也表明了患者睡眠暂停感觉的减少，与生活质量改善相关。在随机阶段，治疗维持组23名受试者平均AHI分数与其非随机阶段12月时的平均AHI得分间无统计学差异（8.9次/小时 VS 7.2次/小时）。

但在治疗-撤退组的23名受试者中，其随机阶段的AHI评分较非随机阶段则明显升高（提示更严重的呼吸暂停），分别为25.8次/小时和7.6次/小时。ODI结果也显示了类似的变化模式。与研究操作相关的严重不良事件率小于2%。

研究结果表明：在这种非对照的的队列研究中，上气道刺激疗法可显著改善OSA患者严重的主观感受及其客观测量指标。

Medscape相关述评

以下为Medscape于2014年1月8日就上述文章发表的述评（原作者：Pauline Anderson），供参考。

一项新研究表明，刺激舌下神经可减轻阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的严重程度，并改善患者白天的嗜睡症状及其生活质量。

研究借用了标准的心脏起搏器技术，可以为那些不能耐受持续气道正压通气（CPAP）治疗的患者提供一种替代疗法，并带来确实的病情改善。

数据显示，只有50%OSA患者能坚持CPAP治疗，而且在大多数情况下，对这些患者的手术治疗“一直都不是很坚决”。在目前这个个性化治疗的时代里，这项新技术为那些需要治疗，但又苦于此前只有CPAP一种疗法的患者，提供了一个新的选择。

（1）受试者

有一些OSA患者的咽扩张肌不起作用，患者咽部气道周围软组织和颅面结构也可能会受到影响，从而增加其气道塌陷可能性。

该研究需在药物诱导的睡眠状态下，对受试者进行多导睡眠描记监测和内镜筛查。在内镜检查过程中，研究人员对患者腭后气道有无完全同轴塌陷迹象进行了观察。由于预计存在此类塌陷的患者对气道刺激疗法不会产生反应，因而这类患者被排除在研究之外。

Strollo称“刺激疗法的主要作用是将舌头稍微前移，这是一个前后方向的运动。患者存在同轴塌陷是神经刺激疗法无效的指标，因为此类患者的气道闭合机制不仅与舌有关，而更多的是与气道侧壁闭合相关。”

研究还排除了身体质量指数（BMI）超过32的患者，因为刺激疗法在这一人群中也无效。如果患者过于肥胖，就会存在一个即使刺激气道也不能使之足够通畅的阈值。

（2）研究方法

研究包括了126例患者，所有这些患者均有中至重度OSA（呼吸暂停低通气指数≥15次呼吸暂停或低通气事件/小时）。此外，所有患者均有对CPAP治疗依从性较差的既往史，并因此而存在心、脑血管和代谢性并发症增加的风险。

Strollo博士称：“该研究设计并非用以取代正压通气，只是要为那些无法忍受正压通气的患者多提供一种治疗选择。”

受试者需接受一个手术以置入上气道刺激系统。外科医生将刺激器放置在位于患者右侧锁骨中、下区的胸壁囊袋内，并将刺激器的电极与舌下神经的一个分支相连接，进而使患者的舌头向前移动。

研究者还在患者的肋间内、外肌之间放置了传感元件，以便使呼吸与舌的刺激同步。患者应在夜晚要睡觉时打开刺激器，并在早上睡醒后把它关掉。参与者进行自我对照，未设平行对照组。

上气道刺激疗法

（3）研究结果

研究人员比较了入组12个月与基线时的AHI和ODI评分变化。基线评分指置入前和一个月前的预激活访问时评分的平均值。

几乎所有的参与者都完成了12个月的随访。“126名受试者中有124人在入组1年后仍在使用该疗法。98%的保持率相当不错”Strollo博士说。

约66%的参与者达到了AHI评分至少降低50%、且AHI评分低于每小时20次事件的主要联合终点。而75%的参与者达到了ODI评分至少降低25%的主要联合终点。

至于次要终点，睡眠功能性结局问卷（FOSQ）评分的中位数分值从14.6分升至 18.2分，变化范围在5-20，分数越高，表示功能越好。

Epworth嗜睡量表评分的中位数分值从11分减至6分，变化范围为 0-24，分数越高，表示白天嗜睡症状越多。

这一研究结果十分令人满意。新的治疗方法为患者提供了一种可替代CPAP的治疗选择，且对依从性好的患者可能具有100%的疗效。但也有人不能忍受这种疗法，或因为各种原因就不使用它。

在治疗12个月后，研究人员又在治疗有效的首批46例患者中，继续进行了一项随机治疗-撤退试验。这些患者中一半（23例）人继续接受神经刺激治疗；另一半则关掉刺激器，并于一周后对这46例患者作进一步的评估。

这部分试验结果显示，停止治疗组AHI评分的每小时事件数，从12个月研究结束时的7.6次增至停止治疗1周后的25.8次；而继续治疗组的HI评分的每小时事件数，则从7.2次上升到了8.9次。两组的平均评分变化差异为每小时16.4次。同时，两组ODI评分也观察到类似的变化。

上述结果表明：治疗引起了受试者睡眠呼吸暂停的改善。尽管已有一些意见认为，随时间推移而出现的体重下降或上气道重塑可能与这些改善有关，但Strollo博士称他们的研究并未发现这一情况；且当治疗停止后，患者又回归到了基线时的状态。

研究中整体严重不良事件发生率小于2%。两位患者需要对其神经刺激器进行重新安放和固定，以解除初次放置后的不适。

（4）不良反应

约40%的患者报告其感觉到一些与刺激器有关的不适，并有21%的患者报告有舌部酸痛。经过对刺激器的调整或适应后，大多数不良事件都得到了解决。

“在电极被放置后的初期，患者会有一些不适，但他们必须要习惯自己的舌头被刺激的感觉，而且令人惊讶的是，这种适应时间都很短。”博士Strollo评论说。

Strollo博士说：“研究开始时一个比较担心的问题在于，将一个电极与舌下神经相连并刺激舌头会给舌头带来损伤。但幸运的是，我们没有发现任何与舌头长期损害相关的问题，这也是令人鼓舞的。”

（5）注意问题

研究随刊社论中，美国圣迭戈市加利福尼亚大学医学系睡眠医学科主任、肺病和危重医学科部门主任Atul Malhotra博士认为，对于那些经过选择的、选用CPAP治疗有困难的OSA患者而言，新数据为其考虑舌下神经刺激疗法“提供了理论依据”。

但Malhotra博士也提出了以下几点需要注意的问题：

第一，该研究的人群是经过精心挑选的，只有少数经过筛选的患者才能接受刺激器置入。在该研究招募的929例患者中，共筛查了724例，而接受刺激器置入者只有126例。

第二，在治疗过程中仍可观察到一些残留的症状，这说明舌下神经刺激只能减轻而不能消除OSA。尽管这种减轻的获益“可能与使用CPAP治疗时所观察到的获益差不多。

第三，该研究是非盲、开放标签的设计，缺乏对照组，并且饮食、运动或其他一些因素都可能在研究过程中发生变化，并影响研究结果。但随机化的治疗撤退试验结果， 又为我们相信该疗法获益的真实性提供了保证。

第四，高成本问题。虽然舌下神经刺激疗法可能“能够避免未经治疗的OSA严重并发症（如中风等）的发生”，但该疗法过高的成本仍是一个需要考虑的问题。

原文出处

Strollo PJ Jr, Soose RJ, Maurer JT, de Vries N, Cornelius J, Froymovich O, Hanson RD, Padhya TA, Steward DL, Gillespie MB, Woodson BT, Van de Heyning PH, Goetting MG, Vanderveken OM, Feldman N, Knaack L, Strohl KP; STAR Trial Group.Upper-airway stimulation for obstructive sleep apnea.N Engl J Med. 2014 Jan