白蛋白应该是低血容量患者液体复苏的**胶体吗?
2019-06-07 刘芙蓉 重症医学
血流动力学管理是危重症和急诊医学的一项主要治疗挑战。在患者从入院到出院整个康复过程中起着关键作用。在恢复血流动力学稳定期间，复苏是液体管理的主要指标之一，经常是救命治疗，需以正确的剂量、速率，并选择正确的液体种类尽可能快的给予。不幸的是，这些核心的液体治疗在科学文献中并未得到一致性和可靠证据的支持。对正确的患者应用正确的液体的管理仍是一个争议根源的准则。然而，在2013年EMA和FDA发布了限制H
介绍
血流动力学管理是危重症和急诊医学的一项主要治疗挑战。在患者从入院到出院整个康复过程中起着关键作用。在恢复血流动力学稳定期间，复苏是液体管理的主要指标之一，经常是救命治疗，需以正确的剂量、速率，并选择正确的液体种类尽可能快的给予。不幸的是，这些核心的液体治疗在科学文献中并未得到一致性和可靠证据的支持。对正确的患者应用正确的液体的管理仍是一个争议根源的准则。然而，在2013年EMA和FDA发布了限制HES在危重症患者中应用后，晶体液成为血容量不足中占有主导地位的复苏液体，尽管有证据显示，迄今为止一种最常用的晶体液，0.9% NaCl增加了危重症患者的病死率。
胶体之中，白蛋白临床应用最为广泛，近年来在脓毒症患者中得到大幅的推广。白蛋白是健康个体维持血浆胶体渗透压的主要决定因素，因此，被推荐用于血容量不足的治疗。然而，当前危重症治疗通常的做法更侧重把白蛋白补充到生理水平来代替在血容量不足期间使用人工胶体恢复血流动力学正常化的方式。除了作为血浆扩容剂使用外，白蛋白的结构还有其他的功能，即非扩容性或者多效性的特性，包括内源和外源性物质结合和转运、抗氧化功能、调整免疫调节和抗炎活性，促进酸碱调节和血管内皮稳定。
从历史上看，当美国进入第二次世界大战后关于白蛋白的认知有了大幅提高。由于需要一种稳定的全血替代品来治疗战场出现的失血性休克，哈佛物理实验室为此目的承担了血清白蛋白的制备。自那以后，受人瞩目的关于白蛋白及其临床应用的大量文献发表。目前，临床应用白蛋白主要指征有肝硬化患者有效血容量严重不足相关临床并发症的治疗与预防和危重症患者液体复苏，特别是当晶体液和人工胶体无效或有禁忌时本节的目的是探讨与其他类型的液体相比，白蛋白作为胶体用于血容量不足的治疗。在这种情况下，我们查阅了现有的文献，通过实验结果来评估是否支持白蛋白潜在的益处。
血容量不足及其治疗的血流动力学依据
血容量不足定义为血管内容量减少的状态，而血管内容量是有效的组织灌注，通常称为有效循环容量。这种减少可能是由于与失血(出血)或血浆丢失(胃肠道、肾、皮肤、间质组织外渗)有关的循环总量的绝对降低，或者是血容量在中央和外周部分之间不适当分配所致(静脉扩张)。再者，血容量不足可以急性发病或者逐步进展。有效循环血量减少导致静脉回流减少、心输出量和血压下降。所有这些变化激活交感神经，本质目的是为了纠正先前的变化，血流优先流向至关重要的器官。因此，交感神经张力增加决定患者重要体征的变化，临床医生通常会发现这些变化包括心动过速、舒张压升高、毛细血管再充盈受损和呼吸急促。主要由激素介导的其他机制激活在中期恢复有效循环容量，将不再描述。
低血容量休克
休克是威胁生命的状态，是在组织缺氧之后细胞内能量产生相对于需求不足之后发生发展，不管导致这种状况的解剖-生理损伤是什么。危重症治疗中，休克是最常见组织有效血流量和氧输送下降的原因，因此定义为循环休克。基于导致循环休克病理生理机制，定义了四种类型休克：低血容量、心源性、梗阻性和分布性，未必是唯一的。血液稀释也被认为是另一种休克。长期以来，收缩压<90mmHg被认为休克主要标志。然而，近年来，休克的诊断已向全身和器官组织缺氧特异性指标方向发展。血乳酸浓度>2 mEq/L被认为循环休克重要的指标。然而，研究表明，即使1.5-2.0 mEq/L与病死率增加相关。其他休克的线索是Vincent和他的同事先前所描述的窗口，通过它我们可以看到组织灌注改变的影响。这些窗口提供我们休克的表象，包括皮肤、肾和大脑的状态，换句话说，分别表现为皮肤花斑、毛细血管充盈缓慢(>2 s)，少尿（<0.5ml/kg/h)、意识状态的改变（GCS<15）。先前所有器官特异的体征都源于因微循环障碍组成的各型循环休克的共同特征。基于这个因素，舌下微循环监测有可能提供一个相当客观的“窗口”用于评估与血容量不足相关的实时微循环障碍。尽管在过去的十年图像的质量改善，但是当前的设备仍然不适合临床常规使用，但他已广泛应用于具有一致性和相关性的研究中。希望在未来几年，突破性技术和支持性临床试验结果有助于将舌下微循环监测应用于临床实践。
液体复苏
依据低血容量休克病理生理机制，Dr. Weil在1969年提出的VIP（通气、输液、泵）治疗策略仍然是基础。近年来，根据循环休克的临床过程和更精确的液体管理进一步拓展液体治疗的概念，主要包括四个阶段：复苏、优化、稳定和反向复苏。液体复苏应尽可能快的开始，这样对血液稳定负面影响最小。有效的治疗要求液体能够产生可预测和持久的血管内容量的增加，而没有血管内皮损伤，能够完全消除且无组织蓄积，并且可能在结果方面具有成本效益。当下没有这样的符合生理的复苏液体存在，所有的液体选择都存在风险。此外，除了选择使用哪种类型的液体外，在复苏阶段还需进一步解决的问题即所达到的靶目标、最佳剂量、持续时间和输液速度。最后，使用动态变量来评估液体反应性、持续或间歇性地评估心输出量、心功能和前负荷是最基本的监测液体干预的影响、避免严重的血液稀释和液体超负荷的方法。
液体大致分为晶体液和胶体液。根据经典的Starling模型，胶体通过增加血管胶体渗透压来进一步减少改善血流动力学和全身灌注并所需液体总量的优势。然而，用容积动力学模型进行的实验表明，象在血容量不足和脓毒症所致低毛细管内压力的条件下，胶体在液体扩容方面只有很少或根本没有优势。尽管如此，脓毒症休克患者在液体复苏期间有明确的血流动力学终点靶目标时，所需胶体容量实际上比所需的晶体液更少。一个生理学解释是血管内皮层和多糖胞被在调节毛细血管的渗透性方面有积极作用。然而，以持续的全身性炎症和持续的输液高速率为特征的情况会改变毛细血管通透性，而这可能决定着一种整体渗透性持久增加的状态，从而使液体蓄积。
人血白蛋白：胶体与非胶体的特性
尽管白蛋白经常被认为是血管内蛋白，但是它是主要的间质蛋白，其浓度约 20 g/L（总量约160 g），部分与组织结合，因此不能用于循环[3]。血管内蛋白120g的健康人中，血浆白蛋白浓度大约为45 g/L，并且以每小时5%的跨毛细血管逃逸率穿过毛细血管壁致其循环半衰期为16h。在28-36天的合成与降解之间，粗略评估一下一个白蛋白分子15000次通过血液循环。白蛋白不能贮藏在肝脏，因此即使需要，也没有储备加快释放。在生理条件下，仅有20-30%肝细胞产生白蛋白，它的合成按需增加200-300%。尽管血浆白蛋白有很长的半衰期，但在应激、创伤或sepsis期间会下降，是由血管内重新分布、分解代谢加速所致。
胶体渗透压和白蛋白
白蛋白维持了血浆胶体渗透压的80%，促进它合成的主要因素之一是真实的胶体渗透压。白蛋白相关胶体渗透压的三分之二由66.5 kDa的分子量形成的，这不到γ-球蛋白(160 Kda)的一半，估计其每g所产生的有效渗透压是球蛋白的2.3倍。另三分之一来自在生理PH状态下白蛋白携带的高负电荷，它在其电场中保持钠离子而不与钠离子结合，从而进一步增加白蛋白固有渗透压效应(Gibbs-Donnan效应)。值得注意的是，白蛋白也是主要间质蛋白，以维持间质胶体渗透压。因此，毛细血管壁两边胶体渗透压梯度比其绝对血浆浓度更能决定液体向间质的迁移。再者，胶体渗透压差异没有在血管内和间质组织之间建立起液体动态平衡，而是在多糖胞被表面层下面的小的无蛋白质区域内建立的。正是因为这个结果，目前认为与液体过滤作用相反的胶体渗透压梯度主要源于多糖胞被表面层，这取代了经典的starling模型。同时，仅有少量的液体经少量大的孔隙从间质进入循环，而大量的间质液体作为淋巴液进入循环。在临床实践中应用最多的白蛋白的浓度是5%或20%，这大概是血浆生理浓度的1.2-5倍。白蛋白在最高浓度时提供75-113mmHg胶体渗透压，说明白蛋白用于血浆扩容是合理的。与20%白蛋白相比，所有的人工胶体的浓度都很低。除了右旋糖苷40，HES和凝胶所提供的血浆胶体渗透压较低，除了HES，右旋糖苷和凝胶有更小分子量。
白蛋白非胶体渗透压的特性
在过去的十年里，人们对白蛋白的结构及其功能有了更深入的了解，从而形成了这样一个观点，除了具有胶体渗透压的功能，白蛋白还有一系列特性，包括从调节免疫和稳定血管内皮，到作为一个分子，在细胞内起作用，改变一些关键的病理生理过程。在白蛋白多种功能中，与液体复苏期间最相关之一的作用是认为他通过多糖胞被与血管内皮结合的能力，尽管二者都携带着负电荷。因此，白蛋白可能增加多糖胞被的稳定性，阻碍其降解，从而改变这些层对大分子和其他溶质的渗透性，降低血管通透性。与之相反，危重症患者中全身炎症与氧化应激引起、促进了血管内皮功能障碍。除了对血管内皮有直接保护作用外，白蛋白还是主要的抗氧化剂，利用谷胱甘肽连接的巯基过氧化物酶的活性，发挥调节炎症，减少氧化损伤，阻止中性粒细胞粘附，稳定血管内皮的益处。有趣的是，在接受4%白蛋白的脓毒症小鼠中所显示的白蛋白对血管内皮功能障碍的保护作用并未在20%白蛋白治疗组或盐水治疗组看到，提示这种效应是剂量依赖型。我们对白蛋白的特性包括抗凝和抗栓功能知之甚少，这似乎部分与其在Cys-34位点与NO结合的能力相关，也与中和Xa因子、抑制血小板活性因子相关。同时，没有证据显示白蛋白的应用与出血风险增加相关。因此，给予晶体液致高凝状态减缓趋势，其中10-30%出现血液稀释，而HES的应用增加出血趋势，危重症患者经常出现凝血功能紊乱，白蛋白所呈现的止血效应可能是有益的。
近十年液体管理的历史
白蛋白地位下降
关于液体复苏最佳液体类型在过去的30年甚至更长时间里一直存在着相当大的争论。为了更好地了解实际情况，有必要对事件进行总结。尽管从1950s合成血浆扩容剂（右旋糖苷，凝胶和淀粉）开始发展，但白蛋白作为血浆扩容剂的选择仍保持着他的地位直至1990s。关于它的有效性、相关性或者其他不一致的证据，甚至关于其安全性的科学欺诈 没有影响了这种地位。来自病原体方面的安全性是很高的，50年来仅报告了一例，是由于健全的制造过程被破坏。白蛋白的地位一直没有受到质疑，直到1998年，来自Cochrane协作组一项meta分析发表声称跨度超过40年的一系列RCTs显示使用白蛋白增加了6%的病死率。这些发现的结果显著冲击了白蛋白的使用，特别在美国，在发表后6个月白蛋白使用下降了40-45%。随后对使用更现代白蛋白制剂的试验所进行的Meta分析以及与白蛋白有关的不良事件的药物警戒数据并没有证实Cochrane Meta分析所发现的。在2004年，澳大利亚及其邻近国家做一个大型RCTs，在大量不同类型的ICU患者中比较了4%白蛋白和生理盐水。以病死率为指定终点，结果显示两种治疗之间结局相同，关于白蛋白争论的每一方面都给予一些安慰：白蛋白似乎安全，但治疗效果并没有比生理盐水更好。这个研究之后，白蛋白的使用增加，但也没有恢复到先前的水平。此外，从1990s末期以来，白蛋白在医疗设备中的地位受到廉价的人工合成的胶体的挑战，特别是第三代HES的制备。然而，另一个液体治疗历史转换点正在接近。
禁止HES：跟血流动力学有关系吗？
在2008年到2012年，发表了5个比较危重症患者液体复苏期间应用晶体液与胶体的RCTs的结果。5个试验中的3个(VISEP, CHEST, and 6S)显示HES与患者更坏的预后和RRT使用增加相关，尽管它的使用没有客观的执行标准。2个研究中HES组比晶体液治疗组有更高的90天病死率[;然而，在另外一个研究中二者没有显著性差异。6S试验的HES组中，出血的风险增加1.5倍，CHEST研究中HES组报道了更多的不良事件。在另外两个试验中，FIRST试验比较了钝器外伤或穿透伤患者复苏的情况，结果显示两组有相似的病死率、肾损伤的风险增加，但盐水组RRT没有增加。CRYSTMAS研究报告HES组比晶体液治疗组达到血流动力学稳定状态所给予液体容量更低，在VISEP研究也支持这个发现。然而 ，在这两个研究中HES组较晶体液治疗组需要更多的血液产品。在2013年6月，基于对现存研究的回顾，EMA和FDA对HES的使用都给出了强烈反对的建议，分别给出延缓销售和出版黑匣子警告。在2018年10月，比较低容量休克患者之间使用各种晶体液与各种胶体液（HES、明胶和白蛋白）的CRISTAL试验发表，重新评估了先前的结论。结果显示相对于晶体液治疗组，胶体液治疗组所予液体显著减少、生存率更高、肾衰竭风险没有增加。与此同时，与仅接受晶体液治疗的患者相比，接受HES的患者90的病死率显著更低。EMA修正了初始推荐，允许严重低血容量患者使用HES复苏，但要求延长对肾衰竭的监测。因此，HES在整个欧洲的使用大幅减少，虽然在亚洲继续广泛使用。尽管EMA和FDA做出了决定，复苏阶段使用什么液体类型的讨论仍悬而未决。一方面，HES禁令的支持者依赖RCTs的高质量和强有力的结果，另一方面，因为在那些显示HES负面影响和存在数据处理不当的研究中缺乏所纳入患者在随机分组时液体复苏的必要性而对监管部门的决议提出了重要关切。事实上，CRISTAL和FIRST试验纳入患者的动态变量的基线描述了在随机分配时全身血流动力学受损的研究人群，这在其他研究中是不可能的。与其他研究相比，CRISTAL 和 FIRST试验所纳入患者，平均动脉压大约低了10mmHg，CVP低了1-3到4-6mmHg。FIRST试验中乳酸浓度和心率比其他所有的试验更高。此外，只有CRISTAL试验纳入了入ICU随机分配之前没有液体复苏的患者，并报告了患者入ICU前12小时所接受的液体数量，而其他研究报道称在入ICU随机分配之前，约有50%患者，不包括晶体液，所予胶体液的液体总量平均从500到1000ml。值得注意的是，在VISEP研究中，HES组中262例患者平均累及剂量70 ml/kg，其中100例至少1天超过HES(20 mL/kg/day)的剂量限制的10%。不幸的是，只有CRISTAL试验已发表的资料中描述了其他用于比较的血流动力学状态的变量。显而易见，所述RCTs结果的影响与EMA和FDA给出建议对临床实践中使用的液体的类型产生巨大影响。来自17个国家84个ICUs数据显示接受晶体液作为液体复苏的患者的比例在2009年为43%，2014年为72%。相对的，同期胶体用量从62%降至31%。使用胶体进行液体复苏之中，使用白蛋白的比例从2007年的38%到2014年87%，导致了HES和明胶分别从2007年的35%，26%降至2014年的7%，5%。European Societies of Anesthesiology在一封公开信中对这些试验令人担忧的反应表达了关切，他们主张在治疗血容量不足时继续应用HES。当前，尽管公开的辩论和有关液体管理的意见文件及评论不断发表，包括关于该给什么液体的讨论，EMA所作的液体选择的限制和来自关于0.9%生理盐水有害影响RCTs的原始证据都使选择受限，可选择平衡液或者白蛋白。
临床应用白蛋白的最新适应症
白蛋白在临床实践中用于不同的适应症，尽管它的功效不总被证据支持。肝病是全球指南推荐应用白蛋白的指征，因为他的功效已被RCTs和Meta分析记录。肝硬化患者的主要适应症是基于起维持容量的白蛋白的含量和旨在治疗或预防临床并发症，这些并发症以严重的有效血容量不足为特征，例如预防自发性细菌性腹膜炎致穿刺后循环功能障碍及肾功能衰竭。相似的，白蛋白与血管收缩剂一起用于治疗肾病综合征。最后，尽管应用白蛋白纠正低蛋白血症是不恰当的，但近来发表的两个多中心RCTs审查了在慢性肝病并持续的非复杂性腹水的患者中长期予以白蛋白的效果，为讨论提供了新的发现。实际上，Caraceni等人以更高频率予以白蛋白的方案（人血白蛋白40g，每周二次连续两周，然后40g每周一次），相对于标准治疗组，治疗组能够显著提高白蛋白浓度，伴随着生存率的改善。然而Solà和他同事做了一个相似的研究，两组（安慰剂或白蛋白组40g/15d+ midodrine 15–30 mg/d）以类似的方式增加白蛋白浓度，两组之间并发症的发生率没有显著性差异。希望即将到来的PRECIOSA试验就这个话题提供令人信服的证据(ClinicalTrials. gov Identifer: NCT03451292)。
除了肝病以外，没有其他特殊疾病在应用白蛋白指征方面给予了强推荐。危重症中，白蛋白在液体复苏期间或与低蛋白血症相关的急性临床诸多情况下使用了几十年。在最近的生存脓毒运动指南中，当患者需要大量晶体液时，除了对sepsis和脓毒症休克患者应用晶体液初始复苏和随后血管内容量反向复苏，对白蛋白使用仅给出了弱推荐。其他经许可予以白蛋白的适应症，如烧伤、低蛋白血症，没有Meta分析支持。现有审查白蛋白处方适当性的研究显示未被临床证据支持的指征的白蛋白医嘱有40-90%之间，但随着内部实践指南的实施可能会有所改善。
白蛋白在血容量不足治疗中疗效的证据
自从1998年Cochrane meta分析报道了接受白蛋白治疗的患者有更高的病死率以来，已有几个有关危重症患者应用白蛋白的Meta分析发表 。最多通常结论是，除了脑损伤患者，白蛋白溶液作为危重病人扩容和复苏的一部分似乎是安全的，对严重sepsis患者有潜在的积极影响。然而，尽管来自合并的数据和可靠评估的META分析显示可能获益，但缺点是证据来自大量的异质人群，从生理角度解释起来很困难。在本节，我们审查了现有的研究是否支持在复苏阶段予以白蛋白的假定优势。
据我们了解，仅有四个关于危重患者应用白蛋白而没有血流动力学终点的RCTs发表.在先前四个研究中，仅有SAFE研究特别评价了在危重症患者液体复苏情况下白蛋白和0.9%生理盐水的作用，而CRISTAL试验的治疗组包括白蛋白在内其他胶体液。另两个试验补充白蛋白作为主要目标。不幸的是，仅在SAFE试验和ALBIOS试验有关于白蛋白治疗患者血流动力学的数据(图1)。因为纳入标准和不同研究目的的异质性，所研究人群的血流动力学基线可能存在不同。事实上，SAFE试验 和ALBIOS试验所纳入的患者比FIRST试验和CRISTAL试验中的患者有相似或更低心率、更高的CVP、更高的MAP和更多尿量。这种差异再次在调查应用白蛋白的两个研究中随机分配非血容量不足患者中显示。值得注意的是，液体复苏的需求在ALBIOS研究没有在纳入标准之中。
与晶体液相比，白蛋白与更好的有效容量的扩张效应相关。然而，在SAFE (第一个4天) 和ALBIOS (第一个7天) 研究中白蛋白容量与晶体液容量的比率比预期更低，分别为1:1.4和1:1。在第一天，SAFE研究中白蛋白容量与晶体液容量的比率为1:1.3，ALBIOS研究为1:1。这两个研究报道的差异可能与SAFE研究所纳入的患者毛细胞血管渗透损害程度比ALBIOS研究严重的更少相关。
在审查严重sepsis患者中6%HES的血流动力学效率的CRYSTMAS研究称达到血流动力学稳态所需液体容量，HES与0.9%生理盐水的比例是1:1.2，整个研究期间为1:1。观察两个研究的血流动力学趋势，在SAFE研究中治疗的第一天予以白蛋白与更高的CVP、更低的心率，尽管绝对差别是小(图1)。在ALBIOS研究中，随机分配后7天，在白蛋白组患者更低的心率、更高的CVP、更高的MAP和更短的血管活性药治疗期。然而，参数的差异很小，这主要归因于随机化后6小时内发生的变化以及随后的正常化，提示白蛋白作为扩容液体的作用仅限于给药后第1小时。有趣的是，跟一些研究HES的RCTs所指出相似，在SAFE和ALBIOS研究中所随机分配白蛋白组的患者比晶体组接受了更多红细胞悬浮液。在ALBIOS研究中仅报道血清乳酸的趋势，白蛋白组通常低于0.1mmol/L。
在SAFE和ALBIOS研究中，关于临床终点，对于白蛋白组28天病死率没有改善。对比较白蛋白与生理盐水的CRISTAL研究进行亚组分析，发现二组之间在28天和90天病死率方面没有显著性差异，尽管显示HES比白蛋白有更高的90天的病死率。然而，被随机分配到白蛋白组的患者明显少于被随机分配到HES组的患者，这可能导致混杂因素的不均匀分布。在SAFE试验中，予以脓毒症患者白蛋白更倾向利于28天生存率，但对脑损伤患者脑水肿作用相反[23]。依据Semler等人2018发表的结果，脓毒症患者30天住院病死率在随机分配至平衡晶体液组为25.2%，生理盐水为29.4%。这些发现为重新考虑SAFE试验的结果提供了理由，不是因为白蛋白有益作用而是盐水有害的影响。与这相同，来自2014年发表的ALBIOS试验的结果显示，相对于晶体液治疗，脓毒症患者应用白蛋白治疗的病死率没有改善[42]。但在仅有脓毒症休克患者亚组分析中，白蛋白与更好的28天病死率相关，但没有按照所给的晶体类型进行分层分析。可是缺乏有关液体复苏期间白蛋白与其他胶体之间扩容效果比较的数据。不幸的是基于现有研究可用数据，没有可能审查这些研究是否支持白蛋白非胶体特性的推测。此外，一项心脏术后患者的观察性研究表明剂量依赖性急性肾损伤风险与白蛋白相关，与6%HES无关。
综上所述，有关白蛋白管理最好的策略，我们知之甚少：静脉注射和连续输注；输注频率高与低；白蛋白浓度和目标的类型（血流动力学和血浆浓度）。注射频率的问题将通过非急诊腹部术后患者的AIR试验来解决(ClinicalTrials.gov Identifer: NCT02728921) 。然而，尽管这个试验在2016.11结束，但尚未取得任何结果。下一步的研究应该在研究设计中考虑到白蛋白给药方式。值得注意的是，因为缺乏临床使用证据，我们决定不讨论重组人血白蛋白。然而，鉴于本章描述的人白蛋白治疗的局限性，重组白蛋白二聚体在严重毛细血管渗漏的情况下显示很有前途的扩容剂。
关于商用白蛋白的担忧
目前可用的白蛋白溶液是使用各种技术开发的，因此不同厂商之间在制造标准、稳定剂的使用、蛋白质含量和组成、结合能力、金属离子含量、抗氧化性能、电荷、结合药物的能力等方面普遍存在差异。不幸的是，关于不同白蛋白之间的成份以及其对临床效果是否或者如何影响的数据很少。有意思的是，尽管我们已经证实了危重症患者应用白蛋白的依据不只是其胶体的特性，但FDA没有要求商业化白蛋白产品临床疗效的数据。相反，FDA仅要求最终产品总蛋白中至少95%是白蛋白，并因产品广泛的临床使用而假定白蛋白有很好的安全性和有效性。因此，新的治疗用白蛋白产品（天然来源）没有被要求提供新的临床疗效的数据，因为治疗用白蛋白维持胶体渗透压的作用机制已被很好的理解，而且白蛋白的提纯是使用非常可靠的连续的制造方法进行的。对以上考虑的事有一些担忧。首先，这里有几种已被验证并应用的白蛋白制造模式，它们可能与不同的不良事件相关，或者对白蛋白降解影响不同并因此对其性能产生不同的影响。已有报道，所用的白蛋白溶液有不同浓度的多种配方，应用不同电解质成分的溶剂。白蛋白氧化状态方面，已有报道称，与健康个体的白蛋白相比，不同厂商之间甚至同一厂商不同批次的商业白蛋白都存在着大量潜在的显著性临床差异。最后，已发现商业白蛋白体外试验中有潜在的免疫抑制作用。
结论
总之, 源于理论的观点，因为一系列的特性，白蛋白可能被认为是用于血容量不足危重症患者治疗的一种首选液体。然而，作为血浆扩容的白蛋白相对于晶体的优势似乎与毛细血管渗漏相关，这个优势在健康个体中最大，依据患者疾病的严重程度而下降。现有的证据没有清楚的显示白蛋白相对于其他胶体液的优势，但报道了与白蛋白与晶体容积比相似，红细胞悬浮液需求量增加也相似。对商业性溶液的分析已经引起了人们对于白蛋白提升转运多效功能能力的担心，这一点正是它的一个优点，特别在脓毒症患者。本文强调，未来仍需进一步定义明确的纳入标准的研究，这一标准能够保证纳入血容量不足的患者且随机分配之前限制的液体管理，液体复苏阶段由血流动力学目标驱动；试验终点能够评价白蛋白非扩容特性相关可能的益处。
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这个争议忒纠结了
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#血容量#
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学习了，涨知识了！
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123
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