脑膜转移治疗新策略！鞘内注射PD-1抑制剂，最长生存2.7年

软脑膜病是癌症的一种并发症。当原发性肿瘤的癌细胞转移到脑脊液和软脑膜时，就有可能发生脑膜转移。癌细胞会快速扩散到整个脑脊液，并引起各种神经系统症状。

四期黑色素瘤患者中，大约10%会出现脑膜转移，肺癌和乳腺癌也常常引起脑膜转移。总体而言，黑色素瘤发生中枢系统转移的概率最高。然而，许多新药的临床试验都会排除脑膜转移的患者，因此对治疗脑膜转移我们还没有很好的策略。最近，《Nature Medicine》这一著名国际期刊上发表了一项研究，探讨了鞘内注射PD-1抑制剂的疗效。

脑膜转移的治疗困难在于药物难以渗透到脑脊液中，无论是通过静脉输注还是口服，药物浓度都无法达到足够高的水平。因此，目前探索的治疗形式主要是鞘内注射。低剂量的鞘内脉冲化疗是常见的治疗措施，相关的治疗经验在癌症领域也有许多报道。

在乳腺癌和淋巴瘤中，曲妥珠单抗和利妥昔单抗的鞘内注射被证明对患者具有明显的益处。

之前的研究表明，对于白细胞介素2的鞘内给药治疗，虽然取得了令人鼓舞的治疗效果，但是也出现了严重的副作用。然而，在这次研究中，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员计划探索鞘内注射PD-1抑制剂的安全性和有效性，以期开拓这种治疗方法的新途径。

这是一项正在进行的单组人体临床试验，涉及的患者中位年龄为43岁，除两名患者外，所有人都接受过全身治疗，包括免疫检查点抑制剂（84%）、BRAF联合MEK抑制剂（64%）和化疗（12%）。

该试验对于黑色素瘤患者的脑膜转移采用双管齐下的方法，将PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射入两个部位：鞘内注射来治疗脑膜转移灶，静脉注射来治疗脑外的病灶。

在第一个治疗周期里，患者仅接受鞘内注射PD-1抑制剂。随后的治疗周期中，鞘内注射和静脉注射并用。虽然静脉注射PD-1抑制剂有固定剂量，但鞘内注射PD-1抑制剂的最佳剂量需要探索。研究者使用了5毫克、10毫克、20毫克和50毫克的剂量进行鞘内注射。25名接受鞘内注射的脑膜转移患者未出现剂量限制性毒性。因此，研究者推荐的药物剂量为每两周鞘内注射50毫克，静脉注射240毫克。

所有接受治疗的患者的总生存期和治疗持续时间

这些患者的中位总生存时间为4.9个月，生存超过26周和52周的患者比例分别为44%和26%。值得注意的是，有四名患者在接受首次鞘内注射PD-1抑制剂后存活至74周、115周、136周和143周（即2.7年），这远远超出了脑膜转移患者经过多种治疗后的预期生存期。

虽然这项研究是针对黑色素瘤患者进行的，但它对肺癌和乳腺癌患者也有借鉴意义。该研究代表了一种重要的前进方向，是脑膜转移患者的一种新的治疗方法。未来的鞘内注射可以不再局限于培美曲塞等化疗药物，也可以与PD-1抑制剂联合注射。

这一研究给了我们大家信心，也希望上述的药物使用剂量和方法可以给到大家参考。

参考文献：

Isabella Glitza Oliva, Concurrent intrathecal and intravenous nivolumab in leptomeningeal disease: phase 1 trial interim results, Nature Medicine (2023).