万峰：远程缺血预处理在保护心肌中的临床应用

北京大学第三医院心脏外科 张公式 万峰

有研究显示，即使缺血预适应机制作用于远离心脏的血管床，仍能起到限制心肌梗死范围作用，即远程缺血预适应作用，在临床应用中具有很大价值

对脑、肾、肝脏、肠系膜动脉均可实现缺血预适应，保护心肌

1993年，普日克（Przyklenk）等提出了远程缺血预适应的概念，发现通过对左冠脉回旋支进行缺血预处理，可减小此后长时间阻断左前降支造成的心肌缺血面积。

之后，很多人把缺血预处理的器官放到了心脏以外，在动物身上，对其他器官进行缺血预处理，可减小之后阻断冠脉造成的心肌缺血坏死面积，这一作用效果被反复试验证实有效。

多项试验表明，脑、肾、肝脏、肠系膜动脉均可作为缺血预处理的靶标，同样可对心肌起到保护作用。缺血预适应除了对心肌有保护作用外，对人体其他器官缺血时，也可以起到类似的保护作用。

心肌缺血后、再灌注治疗前，时机决定临床价值

在争议中梳理

目前，大量关于远程缺血预适应的临床试验已经进行，而所得结果却尚存争议。马尔恰克（Marczak）等总结了近年来关于缺血预适应在临床手术中应用的文献报告，在超过264篇相关报告中，16篇文献找到了较理想的临床证据。对这些文献进行荟萃分析发现，进行远程缺血预适应，可明显降低术后心肌损伤标志物的水平，但两组患者术后心肌梗死发生率和术后30天内病死率的结果并无显著差异。

有11篇文献报告了关于心脏手术的随机可控试验。2篇较有代表性的文献报告提示，术前与术后心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平远程缺血预适应组和对照组并无明显差异。1篇文献报告了远程缺血预适应后，患者应用球囊反搏与血管正性肌力药物的情况，两组亦无显著差异。亦有试验报告，对于联合CABG与主动脉置换术的患者，应用远程缺血预适应，可降低术后心脏损伤标志物的水平。

在质疑中考量

笔者搜索了近年来关于CABG和体外循环手术时，应用远程缺血预适应的研究发现，在8篇对远程缺血预适应在CABG中应用较系统的临床试验的报告中，有4篇文献提示，在术后cTnI、CK-MB、重症监护室住院天数、患者病死率和心肌梗死发生率等方面，远程缺血预适应组并无显著改善。

其中较有代表性的文献是伊什特（Ishtiaq）等进行的一项单中心纳入162例患者的系统研究，该研究结果提示，对包括术后心肌酶水平、新发心电图左束支传导阻滞与病理性Q波的发生率、球囊反搏应用的概率、正性肌力应用的情况及术后患者肺功能情况来看，远程缺血预适应组与对照组均无明显差异。

该研究对远程缺血预适应的应用前景提出了质疑。

在成果中前行

近期，博特凯（Botker）等发表的研究结果提示，333例急性ST段抬高性心肌梗死患者随机接受经皮冠脉介入（PCI）或PCI合并术前远程预适应治疗方案。术前远程预适应在救护车运送至医院途中开始实施，采用方法为持续或间歇性使用袖带于上臂进行200 mmHg加压充气持续5分钟，引起肢体缺血，这一过程分为4个周期，每个周期间隔5分钟。这项研究的基本终点为术后30天应用单光子发射CT（SPECT）观察存活心肌，结果发现，术前远程预适应治疗的患者心肌挽救指数较对照组明显升高。同样，在远程预适应组中，心肌梗死范围较对照组亦有缩小趋势。

此研究增加了远程缺血预适应在临床应用中有效的权重，研究中所采用的在救护车运送途中上肢加压缺血方式具有良好的实用性，方便易操作。

当然，尚需更大规模临床研究对这一机制的心脏保护作用加以验证。

近年来，远程缺血预处理的概念再次被人们扩展。有人认为，缺血预处理可在心肌缺血后、再灌注治疗前进行，这使远程心肌缺血预适应在临床上应用成为可能。

为了使缺血预适应这一理论更好应用于临床，学者们开始研究能否有一种无创的操作方法达到缺血预适应的目的。

古纳丁（Gunaydin）等在临床试验中发现，通过对双上肢短暂地缺血预适应（远程缺血预适应的生物学效应见图），再进行冠脉旁路移植术（CABG）的患者，尽管其肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平与不进行预适应的对照组基本相同，但缺血预处理组的乳酸脱氢酶（LDH）水平显著升高，表明缺血预适应可以激活心肌无氧代谢，这可能是其起到心肌保护作用的机制之一。

而彼得里谢夫（Petrishchev）等发现，在对照组中，缺血区域内LDH被激活的同时还原型辅酶Ⅰ（NADH）的水平也明显下降，而缺血预适应却可以减弱这种效应，可激活缺血组织和非受损细胞的某种代谢方式，增强对缺血的适应性。

小结

结合目前各项研究结果，远程缺血预适应的机制主要在于抵抗缺血再灌注损伤和后期的炎症反应，而在CABG[尤其是非停跳（off pump）CABG]中，由于机体处于接近生理状态，除病变血管支配区域心肌外，并无明显器官或组织经历缺血及再灌注损伤，故这可能是缺血预适应保护作用不明显的原因之一。

对于体外循环手术，全身脏器处于非搏动低温低灌注情况，相对缺氧，在这种情况下，缺血预适应可能起到较明显的保护作用，目前也有实验支持这一观点。 在体外循环手术前，可通过缺血预适应来降低体外循环后心肌酶水平。然而，目前对于体外循环术后远程缺血预适应对全身其他脏器损伤水平的保护，还没有大规模系统研究。这将是后续的研究方向。另外，因临床试验受到患者合并症、手术者操作、体外循环转流时间和转流温度、手术时间、应用药物等多方面因素影响，远程缺血预处理在不同类型手术和患者中所起作用的大小，也没有系统研究，这也将是未来的研究方向。