CSMO 2014：胰腺癌内科治疗策略及优化

在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会上，大连医科大学附属第二医院肿瘤内科的张阳教授介绍了胰腺癌的内科治疗策略及优化。

晚期胰腺癌的内科治疗

以吉西他滨为基础的治疗

从上世纪90年代末开始，吉西他滨就作为晚期胰腺癌的标准一线治疗方案，尤其是对于体力状态较差的患者。之后，胰腺癌化疗的研究热点一直集中于在吉西他滨基础上联合其他化疗药物或靶向药物。在众多的研究中只有少数几个研究取得了阳性结果，其中最重要的就是NCIC-CTG研究。该研究比较了吉西他滨联合厄洛替尼与吉西他滨联合安慰剂治疗晚期胰腺癌的疗效。结果显示，两组中位生存期分别为6.24个月和5.91个月(P=0.038)，1年生存率分别为23%和17%（P=0.023），无进展生存期在靶向治疗组中也显著改善（HR=0.77，P = 0.004）。在对比吉西他滨联合其他药物与吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床试验中，这是第一个可从统计学意义上延长生存的研究。因此，NCC指南及FDA均将吉西他滨联合厄洛替尼作为局部晚期或转移性胰腺癌的一线治疗方案。

但是吉西他滨联合厄洛替尼方案虽然显著延长了生存，但是生存期延长了大约只有10天，因此从2013年版NCCN指南开始，对于该方案特别增加了注释：尽管此方案显著延长生存，但是实际的获益较小，提示可能只有一部分患者可从中获益。其他治疗晚期胰腺癌有效的联合方案包括吉西他滨联合卡培他滨、吉西他滨联合顺铂、固定剂量率的吉西他滨联合多西紫杉醇、卡培他滨（GTX方案）、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇及吉西他滨联合S-1等。       

在众多的联合方案中，近年来吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇是比较令人瞩目的。体外实验显示，白蛋白结合型紫杉醇可通过降低胞苷脱氨酶（CD）的水平而显著增加肿瘤细胞内吉西他滨的浓度。白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案可作为转移性胰腺癌化疗方案的新选择。

以氟尿嘧啶为基础的治疗                   

在吉西他滨被批准用于晚期胰腺癌之前，5-FU一直是治疗晚期胰腺癌的一线化疗药物。与最佳支持治疗相比，5-FU可使患者的生存时间得到改善。但在5-FU基础上联合阿霉素、丝裂霉素等化疗药物不能增加疗效。直到FOLFIRINOX方案的出现，才使5-FU这个老药焕发了新的光彩。对于晚期胰腺癌，FOLFIRINOX方案是另一个里程碑式的进展。2011年的《新英格兰医学杂志》报道了FOLFIRINOX方案与吉西他滨比较治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床试验PRODIGE的结果。对于体力状态好的患者，无论是无进展生存期还是总生存期在FOLFIRINOX组中均有惊人的提高，两组的无进展生存期分别为6.4个月和3.3个月（P<0.0001），中位生存期分别为11.1个月和6.8个月（P<0.001），有效率分别为31.6%和9.4%（P<0.001）。2013年的J Clin Oncol.上报道了关于本研究生活质量的结果。FOLFIRINOX组的整体健康状况有所提高（p<0.001），但在化疗开始的2个月里FOLFIRINOX组的腹泻明显增加。情感功能在两组中都有所提高，疼痛、失眠、厌食及便秘在两组中都有所好转。整体来讲FOLFIRINOX方案与吉西他滨单药相比，改善了转移性胰腺癌患者的生活治量。FOLFIRINOX方案存在的主要问题是对患者的体力状态评分要求较高及毒副作用较大。

在胰腺癌的内科治疗方面，除了5-FU，卡培他滨和S-1这两种氟尿嘧啶类药物也占有一席之地。这两种药物既可作为单药治疗，也可与吉西他滨联合，特别是对于体力状态比较差的患者，氟尿嘧啶类药物单独应用是除了吉西他滨外的另一个选择。

胰腺癌术后辅助治疗

吉西他滨

Ⅲ期临床试验CONKO-001将368例胰腺癌术后患者随机分入吉西他滨辅助治疗组和观察组，结果显示吉西他滨组患者的无病生存期明显延长（13.4个月 vs. 6.9个月；P＜0．001）。 两组的中位生存期分别为22.8个月和20.2个月（P=0.005），5年生存率分别为21％和9％。2013年CONKO-001试验的最终随访结果公布，吉西他滨辅助治疗组和观察组的5年生存率分别为20.7% (95% CI, 14.7%-26.6%) 和10.4% (95% CI, 5.9%-15.0%),10年生存率分别为12.2% (95% CI, 7.3%-17.2%)和7.7% (95% CI, 3.6%-11.8%)。此研究结果支持吉西他滨可作为胰腺癌的术后辅助化疗方案。

以氟尿嘧啶为基础的化疗/放化疗

1985年胃肠肿瘤研究组（GITSG）最初报道了接受胰十二指肠切除患者的中位生存期可通过术后放化疗延长至近2倍。在该研究中，患者被随机分为术后观察组和术后放疗(RT)联合间断5-FU推注治疗组。采用标准的4,000cGy间断放疗方案。5-FU每天500mg/m2，持续3天，与每次2,000cGy的阶段RT同步使用。然后，5-FU方案采用每周给药并持续用满2年。结果显示，放化疗不仅延长了中位生存期，还获得了42%的2年精确生存率，而对照组仅为15%。NeoptolemOS等在2004 年报道了欧洲胰腺癌研究组（ESPAC）-1试验的研究结果，提示5-FU/leucovorin化疗组优于观察组，但术后化放疗联合治疗是没有必要的，甚至可能有害。不过，ESPAC-1试验因缺乏对RT质控的关注而受到质疑。因此，这些结果并不能否认包含5-FU的化放疗作为辅助治疗的合理选择。

2013年ASCO上报道了吉西他滨对比S-1作为胰腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床试验JASPAC-01研究，这是一项在日本进行的多中心研究。378名接受胰腺癌根治性切除术的患者术后10周内随机分入吉西他滨组（1000 mg/m2，d1、8、15，每4周重复，共6个周期）和S-1组（40-60mg，bidpo，给药4周，每6周重复，共4个周期）。目前的中期分析结果显示两组的2年生存率分别为53%和70%（p<0.0001），中位无复发生存时间分别为11.2个月和23.2个月，2年无复发生存率分别为29%和49%（p<0.0001）。从治疗的依从性来看，两组的完成率分别为58%和72%，可见S-1的耐受性更好。在不良反应方面，除了3/4度的白细胞下降吉西他滨组要高于S-1组外（38.7% vs 8.6%），其余的不良反应两组都比较轻微。本研究设计为非劣效性研究，但转为优效性检验仍具有统计学意义，表明S-1组的OS不仅不劣于吉西他滨组，而且优于吉西他滨组。S-1可能有望成为胰腺癌术后辅助治疗的全新标准治疗。

通过以上的试验结果我们可以看出，无论术后辅助化疗采用氟尿嘧啶类还是吉西他滨，亦或是放化疗联合，他们的总生存期基本相似。因此，对于胰腺癌术后辅助治疗方面，基于5-FU的放化疗附加吉西他滨化疗、吉西他滨、5-FU、卡培他滨或S-1化疗都可作为备选方案。