特应性皮炎瘙痒的神经免疫机制及治疗研究进展

当前，国内外对瘙痒的研究仍处于起步阶段，虽然已经确定了一些相关受体和信号通路，但对瘙痒信号的产生、传导及调控机制仍不完全清楚。长期的慢性瘙痒严重影响AD患儿的生长发育、心理健康和生活质量，为家庭和社会带来沉重的负担。

因此，探索AD慢性瘙痒的产生机制及靶向治疗策略具有重要的理论及现实意义。本文通过探讨AD瘙痒产生的神经免疫学机制及治疗的研究进展，旨在为AD瘙痒的治疗和管理提供新思路。

AD瘙痒的基本特征

瘙痒是一种引发强烈搔抓欲望的特异性皮肤感觉，根据起源不同大致可分为4类：皮肤源性瘙痒、神经源性瘙痒、神经病理性瘙痒和心理性瘙痒，其中皮肤源性和神经源性瘙痒是AD瘙痒的主要类型。

AD瘙痒程度轻重不一，可表现为阵发性、间断性或持续性。通常，这种瘙痒广泛分布于全身，但也可局限于身体某一部位。目前尚不确定瘙痒是否在AD之前发生，但在AD患者中存在瘙痒-搔抓的恶性循环，搔抓会加剧瘙痒。

AD瘙痒具有特征性，通常伴有红斑，并常见痒觉敏感(alloknesis)和痒觉异常(atmoknesis)，也可表现为夜间瘙痒伴睡眠障碍，且瘙痒程度通常与病情严重程度呈正相关。由于搔抓可以促进神经肽、细胞因子和其他炎症介质的释放，加重瘙痒和红斑，形成持续的瘙痒-搔抓循环，相较于其他瘙痒性皮肤病，AD患者更容易进入这种恶性循环。出汗、干皮症、皮肤微血管变化、情绪激动、外源性刺激(如搔抓、毛料制品、使用脂溶剂或防腐剂等)、变应原、微生物及刺激性食物等均可参与AD瘙痒的形成。

AD瘙痒形成的基本过程及传递通路

AD瘙痒的感知和神经传导涉及皮肤、脊髓背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)、脊髓和大脑。皮肤感觉神经纤维起源于DRG的胞体，可以分为Aδ和C类纤维等，它们终止于血管、毛囊、汗腺、表皮和真皮，其中与瘙痒相关的感觉神经纤维主要是无髓鞘的C类纤维。当AD患者皮肤稳态失调时，外部刺激或皮肤炎症会产生内源性致痒因子，与相应受体结合后从而触发瘙痒信号，通过Aδ和Ｃ类纤维传至DRG，位于DRG的初级感觉神经元胞体释放胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide,GRP)和B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)等神经递质传至脊髓背角的二级神经元，随后通过脊髓丘脑通路或脊髓-臂旁核通路将信号投射到导水管周围灰质、纹状体和前扣带皮质等大脑区域，从而引起瘙痒感觉。

瘙痒信号传递通常涉及两条途径，分别是组胺依赖途径和非组胺依赖途径。这两种途径分别激活不同的皮肤神经纤维亚群，并在瘙痒信号传递的各个层级中表现出显著的分离特性。在组胺依赖途径中，组胺、P物质(substanceP,SP)、前列腺素、5-羟色胺通过组胺H1受体(H1R)-磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)、磷脂酶A2(phospho-lipaseA2,PLA2)-瞬时受体电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid1,TRPV1)启动痒信号，而组胺非依赖通路中，刺毛黧豆诱发的瘙痒通过蛋白酶激活受体2(proteinase activated receptor2,PAR2)-PLC-TRPV1/TRPA1传递痒觉信号，氯喹(chloroquine,CQ)等通过Mas相关的G蛋白偶联受体Ａ3(Mas related G-protein coupled receptor memberA3,MrgprA3)-TRPA1传导痒觉信号。由于抗组胺药在治疗AD瘙痒方面作用有限，目前普遍认为AD的慢性瘙痒主要由非组胺依赖途径介导。

AD瘙痒相关受体和介质 

AD瘙痒相关受体及通路 

Mrgprs是G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptors,GPCRs)家族中的一类独特受体，其成员大多特异性分布在DRG和三叉神经节的非肽能神经元中，这提示它们可能在感觉传递中具有特殊作用。近年来，在小鼠实验中对Mrgprs瘙痒相关研究取得了一定进展。例如，有研究证实小鼠MrgprA3介导了CQ引起的瘙痒反应。Zhu等在小鼠干性皮肤模型和接触性皮炎模型中发现MrgprA3和MrgprC11过度表达，而缺乏这两种受体的小鼠搔抓行为显著降低。与此一致的是，人类的Mrgprs在AD患者中被证实上调，这进一步证实Mrgprs介导AD瘙痒的发生。

PARs属于GPCRs家族，PAR2和PAR4是PARs家族的2个成员，它们在炎症、疼痛等生理和病理过 程中扮演着关键角色，并且可以诱导非组胺依赖性瘙痒。研究表明，在AD患者的皮损性和非皮 损性皮肤中，PAR2在角质形成细胞(keratinocyte,KC)上的表达均上调，其中皮损性皮肤的表达水平更高。最近一项研究指出，金黄色葡萄球菌是通过V8蛋白酶切割PAR1受体来激活感觉神经元，导致瘙痒和抓挠行为。这些发现揭示了PARs家族在传递瘙痒感觉中的重要作用。

瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道家族是一类参与感觉传导的离子通道，其中TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM8、TRPA1等通道在瘙痒信号的产生和传递中发挥着关键作用。TRPA1在非组胺依赖性瘙痒过程中扮演关键角色，作为一种冷敏感的钙通道，在温度低于17℃时被激活，增加细胞内钙离子浓度，促进感觉神经元兴奋。TRPV1通道是一种热敏感离子通道，广泛表达在皮肤和感觉神经元中，参与疼痛、体温调节和瘙痒等过程。除了对高温敏感外，TRPV1还可以被多种化学物质如辣椒素、蛋白酶和酸性溶液等激活，引发疼痛和瘙痒感觉。

AD瘙痒相关炎症介质及神经递质 

细胞因子在免疫和炎症过程中发挥关键调节作 用，并在瘙痒的发生和传导中扮演重要角色。已知与AD瘙痒相关的细胞因子包括白细胞介素-4(IL-4)、IL-13、IL-31、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等。IL-31是一种由T细胞产生的细胞因子，通过结合其受体IL-31R进行信号传导，该受体在KC和DRG痒觉神经元上均有表达。其诱导迟发性瘙痒，此过程需要TRPV1和TRPA1的参与，体现了瘙痒介质之间错综复杂的相互作用。

此外，研究还发现IL-31水平与AD的病程严重程度以及瘙痒程度呈正相关。在成纤维细胞、内皮细胞和KC中，IL-33表达对2型免疫反应起着关键作用。最近研究发现，IL-33可以增强DRG神经元对CQ瘙痒刺激的反应能力，尽管CQ不是内在的瘙痒介质，但这表明IL-33可以增加CQ敏感神经元产生痒觉的敏感性。

TSLP是一种主要的诱导辅助性T细胞2(T helper cells2,Th2)分化的细胞因子，研究发现，AD患者KC和朗格汉斯细胞中TSLP的表达上调。TSLP已被鉴定为一种新的内源性瘙痒介质，可能通过激活免疫细胞分泌刺激感觉神经元的炎症介质IL-4、IL-13、IL-31以间接引起瘙痒。此外，活化后的Th2、肥大细胞等分泌IL-4、IL-13和IL-31，这些因子和TSLP可以直接刺激周围神经元引起瘙痒。这些细胞因子共同构成了一个复杂的瘙痒调控网络，在AD瘙痒中发挥重要作用。

神经肽是由神经元分泌的一类具有生物活性的肽类物质，其中包括SP、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、GRP和BNP等，这些神经肽在瘙痒过程中发挥着关键作用。研究表明，AD患者血清及病变皮损中SP水平升高，SP能与神经激肽1受体(neurokinin1 receptor,NK1R)结合，释放瘙痒介质导致瘙痒。SP还能激活肥大细胞释放其他炎症介质，如白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)、前列腺素D2(prostaglandinD2,PGD2)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)， 从而引起瘙痒。此外，SP还与Mrgprs结合在伤害性瘙痒中发挥重要作用。

阿片类物质在AD瘙痒中展现出复杂的调控作用，主要通过μ阿片受体(μ0pioid receptor,MOR)和κ阿片受体(κ opioid receptor,KOR)的相互作用来实现的。MOR1D亚型与瘙痒感知相关的胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing peptide receptors,GRPR)形成异二聚体激活PLC/三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP3)/Ca+通路诱导瘙痒发生。相反，KOR的激活会抑制瘙痒，有研究观察到AD患者的表皮中KOR下调，虽然具体机制尚未完全阐明，但AD瘙痒可能与MOR和KOR的表达失衡有关。

AD瘙痒与皮肤屏障-神经-免疫相互作用

AD伴随着皮肤屏障功能异常，其中一个关键表现是患者皮肤中神经酰胺含量减低，这种关键脂质的缺失导致经皮失水(transepidermal water loss,TEWL)增加。丝聚蛋白(filaggrin)是一种结构蛋白，对维持角质层的完整性进而预防水分流失起着关键作用，在亚洲人群中，FLG基因突变是AD的一个重要风险因素。

皮肤干燥是AD的显著特征，可能是TEWL增加和FLG基因突变等多重因素共同作用的结果。当皮肤屏障结构发生改变导致皮肤干燥时，表皮中的感觉神经纤维伸长且分布密度增加。这一过程受神经伸长因子(nerve elongation factors,NEFs)和神经抑制因子 (nerve repulsion factors,NRFs)的调节，其中神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、双调蛋白(amphiregulin,AR)等均属于NEFs，而脑信号蛋白3A(Semaphorin3A,Sema3A)属于NRFs。与健康人群相比，AD患者皮肤中NGF水平升高，可能使原发性传入神经更加敏感，从而导致慢性瘙痒。有研究表明将Sema3A局部应用到AD小鼠皮肤上，可以降低表皮中神经纤维密度，恢复皮肤屏障，并抑制抓挠行为，这表明Sema3A可能是一个调节表皮神经纤维的潜在治疗靶点。

在AD发病的过程中，无论急性期或慢性期，都涉及Th2型炎症反应。KC在受到机械刺激(如抓挠或暴露于过敏原等)时会释放TSLP、IL-25、IL-31等细胞因子，其中TSLP能够引起AD免疫级联反应。TSLP主要来源于上皮细胞，通过与由IL-7受体α(IL-7Rα和TSLP受体(TSLPR)组成的异二聚体复合物结合实现其生物学功能。TSLP可诱导DC上调CD80、CD86和OX40L等共刺激分子，促进幼稚CD4+T细胞前体向Th2细胞增殖分化，引起Th2型免疫应答。2型炎症因子的释放会影响脂质成分、FLG基因表达等，进一步破坏皮肤屏障功能。此外，TSLP通过激活分布于外周传入C纤维的TSLPR，与PLC耦联引起TRPA1离子通道开放，进而传递瘙痒感觉，表明TSLP能直接激活痒觉神经传递瘙痒信号，提示TSLP可作为AD瘙痒的治疗靶点。

总之，AD瘙痒涉及到皮肤屏障功能、神经系统及免疫系统之间的复杂互动。KC释放的细胞因子激活感觉神经引发瘙痒感，激活的感觉神经又释放神经递质，刺激KC和免疫细胞，加剧局部免疫反应，形成正反馈环。2型免疫细胞及其产物不仅直接导致瘙痒，还通过影响KC和神经敏感性，加剧炎症与瘙痒的恶性循环。因此，皮肤-神经-免疫轴多维度失衡是AD瘙痒复杂性的主要原因。

AD瘙痒的治疗

基础疗法

有研究指出，AD患者皮肤pH值高于正常人群，这可能与其瘙痒感增强有关，因此，建议AD患者使用低pH值的清洁产品和保湿产品。表皮屏障功能受损是导致AD瘙痒的重要机制之一，使用润肤剂可以建立有效屏障，减少水分流失，从而减轻瘙痒感。神经酰胺是角质层细胞间脂质的重要组成部分，这种富含脂质的基质可以防止表皮水分流失，并阻止化学物质、感染性病原体和过敏原进入表皮。然而，AD患者皮肤中神经酰胺水平下降，富含神经酰胺的护肤品已被证实可以保护和滋润表皮，有助于促进表皮的重建。因此，采用富含神经酰胺的护肤品可能有助于改善AD患者的皮肤状况。此外，通过健康教育提高患者的自我管理意识，减少引发或加重症状的因素也是至关重要的。

传统止痒疗法 

外用糖皮质激素(topical corticosteroids,TCS)是AD的一线疗法，尽管其直接缓解瘙痒的证据有限，但临床实践表明TCS的局部使用可以改善患者的瘙痒症状。外用钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors,TCI)可以抑制T细胞的活化和免疫介导的炎症反应，从而减轻AD患者皮肤的炎症，缓解瘙痒感。

辣椒素，一种天然生物碱，对瘙痒显示出治疗潜力，可能通过作用于TRPV1受体实现神经纤维脱敏而发挥效用。鉴于金黄色葡萄球菌感染常加剧AD瘙痒，因此，控制细菌感染也是治疗AD瘙痒的重要一环。最近有研究表明，金黄色葡萄球菌通过V8蛋白酶-PAR1轴来驱动瘙痒，这一发现为缓解由金黄色葡萄球菌引起的AD瘙痒提供了新的治疗靶点。

光疗是一种安全有效的治疗AD瘙痒的方法，尽管其作用机制尚不完全清楚，使用光疗可使皮肤感觉神经纤维减少，可能是其止痒作用的原因。光疗通过减少T细胞来减少炎症，间接针对瘙痒。推荐首选安全有效的窄谱中波紫外线(NB-UVB)和中大剂量UVA1治疗，配合外用糖皮质激素及保湿剂。对于慢性顽固性瘙痒控制不佳者，也可尝试米氮平、普瑞巴林、帕罗西汀、纳曲酮等系统止痒药物治疗，但需注意其不良反应。

对于重度AD患者，可考虑系统应用免疫抑制剂，如环孢素A(CyclosporineA,CsA)、甲氨蝶呤等。CsA是一种针对T细胞的强效免疫抑制剂，它通过与细胞内的受体结合，抑制IL-2等细胞因子的转录，从而影响T细胞的活化。试验表明，CsA的持续治疗可显著减轻瘙痒的严重程度。对病情严重、其他药物难以控制的急性发作期患者可短期应用糖皮质激素，待病情好转后及时减量停用。

生物制剂及小分子药物

随着对AD发病机制研究的不断深入，涌现出多个治疗靶点和候选药物，为患者带来更多的治疗选择。度普利尤单抗(Dupilumab)通过与IL-4和IL-13共同受体IL-4Rα结合，有效抑制信号转导，从而下调了酪氨酸激酶-信号转导与转录激活子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription,JAK-STAT)通路下游受体信号，显著改善AD患者皮肤炎症与瘙痒状况。曲洛吉努单抗(Tralokinumab)是一种抗IL-13的单克隆抗体，在Ⅲ期试验中显示能有效提升中重度AD青少年患者的治疗反应率及瘙痒缓解程度。抗IL-31RA的单克隆抗体奈莫利珠单抗(Nemolizumab)通过与IL-31竞争性结合IL-31RA，阻断IL-31信号传导路径，达到抑制瘙痒的目的。迪高替尼(Delgocitinib)对JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2具有抑制作用，通过抑制免疫细胞和炎症细胞的活化从而减轻皮肤炎症及瘙痒症状。迪高替尼软膏是全球首个局部外用的JAK抑制剂，已在日本上市，适用于2岁以上儿童和成人AD患者。巴瑞替尼(Baricitinib)是一种选择性JAK1/JAK2抑制剂，作用于多种细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-22和IL-31，这些细胞因子参与了AD的发病机制。巴瑞替尼片2017年经欧洲药品管理局批准用于接受系统治疗中度至重度AD成年患者，规格有2mg和4mg，目前尚未在中国获批。乌帕替尼(Upadacitinib)和阿布昔替尼(Abrocitinib)是口服小分子JAK1抑制剂，在Ⅲ期临床试验中，表现出在青少年人群中的治疗潜力。克立硼罗(Crisaborole)是一种磷酸二酯酶4(phosphodies-terase,PDE4)抑制剂，其临床研究证实能有效减轻各年龄段轻中度AD患者的瘙痒症状。这些创新药物的出现，标志着AD治疗正迈向更加精准与高效的阶段。

小结与展望 

中国特应性皮炎诊疗指南强调AD的治疗目标，包括缓解症状、减少复发、提高生活质量，而治疗瘙痒是其中至关重要的一环。瘙痒发病机制异常复杂，涉及到皮肤屏障功能障碍，免疫系统和神经系统的错综关系。随着对发病机制研究的深入，生物制剂的引入已为众多患者开启新的治疗希望。尽管如此，该领域仍有许多未知的挑战亟待解决，要求我们持续探索与研究，旨在不断进步，更精准高效地服务于临床实践，为患者带来更多福祉。

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4.其他文献(略)。