JCI重磅解读：AD中炎症与突触丢失，一项干扰素的新发现

赫芬顿衰老中心(Huffington Center on Aging)Wei Cao团队在发表在The Journal of Clinical Investigation上的"Type I interferon response drives neuroinflammation and synapse loss in Alzheimer disease"一文中证实干扰素(IFN)与脑内Aβ有关，斑块内核酸激活小胶质细胞，从而产生IFN，引发一系列炎症反应，导致突触的缺失，最终致使记忆丧失和痴呆。

伴随着Aβ斑块和神经原纤维缠结的形成，AD大脑中具有明显的慢性神经炎症反应，表现为反应性小胶质细胞增生、星形胶质增生和促炎性细胞因子水平升高。IFN主要由免疫细胞在识别病毒或自身来源的核酸的细胞内固有免疫传感器激活后表达，I型IFN是抑制病毒感染和细胞恶性肿瘤的关键细胞因子。如下示意图所示，在外周含核酸的淀粉样原纤维(NA+ Amyloid)具有强IFN免疫原性，引起中枢神经系统胶质细胞的IFN应答，从而导致突触丢失。

1Aβ模型中普遍存在激活的IFN途径和淀粉样蛋白诱导的IFN反应

该团队在4种不同的AD小鼠模型海马组织检测到IFN特异性诱导的基因表达均显著升高、神经胶质标记物表达和AD相关促炎因子增加，这表明IFN途径与正在进行的神经炎症同时被激活。同时评估大脑对淀粉样蛋白原纤维的细胞反应，结果显示含RNA的淀粉样蛋白在小胶质细胞中刺激了髓样细胞活化标志物的诱导，此外含RNA的淀粉样蛋白可诱导TNF-α和CXCL10(对IFN信号高度敏感的趋化因子)的大量分泌。这些结果表明，含NA的淀粉样蛋白原纤维对CNS环境的神经胶质腔室具有强大的免疫原性。

纯化的原发性小胶质细胞以计量依赖方式对含RNA的淀粉样蛋白产生升高的CXCL10和TNF-α水平，表明含NA的淀粉样蛋白可直接激活小胶质细胞。并进一步验证了含NA的淀粉样蛋白主要在体外引起小胶质细胞的先天免疫应答。在体内干预实验中也得到了证实。因此IFN途径被普遍激活为伴随脑淀粉样变性的神经炎症反应的一部分。

2含NA的Aβ斑块与小胶质细胞结合，激活IFN途径

与NA-斑块相比，NA+周围小胶质细胞明显增加，此外NA+斑块相关的小胶质细胞的CD68高于NA-斑块附近的小胶质细胞。且C型凝集素Clec7a选择性标记斑块相关的MGnD小胶质细胞中，Clec7a仅由NA+斑块相关的Iba1+细胞表达，Iba1+Clec7a+细胞还表达Tmem119(一种选择性标记脑内小胶质细胞但不标记CNS相关巨噬细胞的蛋白)。这些结果表明，NA+淀粉样蛋白斑块可诱导AD脑内小胶质细胞免疫反应。

此外，体内模型，6种不同AD模型中均检测到NA+斑块和随附的Clec7a+小胶质细胞。

由表象引入内在机制。STAT1是激活IFN途径的关键信号分子，该团队证实鼠模大脑斑块周围检测到STAT1升高，且富含PU.1核(标记小胶质细胞)，同时NA+斑块的积累也逐渐增加。该团队同样证实，IFN途径仅在Cle-c7a +小胶质细胞中被激活，与MGnD程序一起被激活。表明小胶质细胞的激活与其与NA +斑块的紧密接近直接相关，并且IFN途径构成了AD模型中神经炎症的组成部分。

IFN激活小胶质细胞，引发神经炎症，并导致突触丧失。实验表明活化的小胶质细胞对神经元物质的摄取增加，表明在没有淀粉样蛋白病理的情况下，IFN足以激活小胶质细胞以引起突触丧失。

3IFN在AD模型中驱动小胶质细胞活化和突触损失

体内实验证实，αIFNAR抗体的治疗不仅使小胶质细胞的形态部分向稳态，而且显着降低了5XFAD大脑斑块覆盖区域内每个小胶质细胞的总体Iba1 +和CD68 +信号以及Clec7a +信号，尽管没有改变Aβ斑块负荷。并对APPNL-GF小鼠施用了αIFNAR阻断抗体，并且相似地检测到小胶质细胞（Iba1 +和CD68 +区域）的显着减少。αIFNAR阻滞完全恢复了PSD95的点密度和突触前和突触后标记的定位。表明IFN在促进AD脑突触丧失中起着重要作用。

4IFN刺激补体级联激活并促进C3依赖性突触消除

IFN促进补体激活能力实验表明IFN信号下游的补体激活。淀粉样泛白的补体激活实验表明NA +淀粉样蛋白有效地触发补体级联激活，且IFN是响应NA +淀粉样蛋白而激活补体的必要条件。C3蛋白表达对IFN诱导的突触消除，突出了淀粉样蛋白-IFN-C3在促进AD模型突触损失中的关键轴。

5IFN途径激活也同样存在于AD患者中

接着该团队从临床证实NA+淀粉样蛋白和IFN途径与人AD的相关性。结果表明NA +淀粉样蛋白促进人AD中的小胶质反应性。与AD模型类似，NA +神经斑经历IFN途径激活。另一方面，AD中CD47(一种抑制过度小胶质细胞介导的突触修剪的ISG)被下调，ISG15(IFN免疫的关键负调节剂)在AD中显著下降，IRF7(IFN依赖性免疫应答的主要信号传导介质)表达业余神经斑块负荷相关。

总的来说，这些数据表明，IFN途径的激活代表了AD患者中神经炎症的主要特征，它可能与补体级联反应牢固地相互作用。

尽管早已认识到Aβ斑块和错误折叠的蛋白质聚集体的异质性，但该团队从复合Aβ斑块中的NA入手，揭示了NA+斑块在AD中的功能含义，即核酸在细胞内传递后，可被视为病原体或危险相关的分子模式，并触发抗病毒免疫。在本文中，该团队确定了干扰素是促进AD中神经炎症和神经病理的关键因素，这些发现共同为探索调节IFN途径是否可用于缓解AD提供了理论依据。