Cell:维生素C可能促使血癌干细胞死亡,有望抗白血病
2017-08-18 佚名 medicalxpress
维生素C可以“告知”骨髓中的有缺陷的干细胞成熟并正常死亡，而不是倍增引起血液癌。这是由纽约大学Langone Health Perlmutter癌症中心的研究人员领导的一项研究的发现，并于8月17日在“Cell”杂志上发表。
维生素C可以“告知”骨髓中的有缺陷的干细胞成熟并正常死亡，而不是倍增引起血液癌。这是由纽约大学Langone Health Perlmutter癌症中心的研究人员领导的一项研究的发现，并于8月17日在“Cell”杂志上发表。
相应的研究作者Benjamin G. Neel说：“高剂量维生素C可能成为TET2缺陷性白血病干细胞引起的血液疾病的安全治疗，最有可能与其他靶向治疗相结合的前景令我们感到兴奋。”
在10％的急性骨髓性白血病（AML）患者中发现了减少TET2功能的遗传密码（突变）的变化，30％的具有称为骨髓增生异常综合征的前白血病形式的患者，以及近50％的患有慢性骨髓单核细胞白血病。这样的癌症导致贫血，感染风险和出血，因为异常干细胞在骨髓中繁殖，直到它们干扰血细胞生成，随着人群数量的增加，病例数量增加。
作者认为，随着这些疾病的发展，新的检测结果表明，美国所有癌症患者中约有2.5％（即每年大约42，500名新患者）可能会出现TET2突变（包括淋巴瘤和实体瘤）。
细胞死亡开关
研究结果围绕着TET2与胞嘧啶之间的关系，四核苷酸是包含基因DNA代码的四个核酸“字母”之一。每个细胞类型具有相同的基因，但是每个细胞类型都具有不同的指令，以仅打开给定细胞背景中需要的那些。
这些“表观遗传学”调节机制包括DNA甲基化，称为甲基的小分子与胞嘧啶碱基的连接，其关闭含有它们的基因的作用。
甲基的前后连接和除去也可以调节干细胞中的基因表达，干细胞可以成熟，专门化并繁殖成为肌肉，骨骼，神经或其他细胞类型。但是骨髓也将保持干细胞池成熟，准备根据需要成为替代细胞。在白血病中，通常会告诉血液干细胞成熟的信号，使其不断繁殖和“自我更新”，而不是产生与感染相抵消的正常白细胞。
在本报告中研究的酶，Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）能使甲基的分子结构（氧化）发生变化，这些甲基被从胞嘧啶中除去。这种“去甲基化”导致干细胞直接成熟的基因，并开始反向自我毁灭作为正常工作的一部分。 Neel说，这是一种抗癌安全性机制，在TET2突变的血液癌患者中被破坏。
为了确定在异常干细胞中减少TET2功能的突变的影响，研究小组对小鼠进行了遗传改造，使得科学家们可以开启或关闭TET2基因。
类似于TET2突变在小鼠或人类中的天然存在的影响，可以使用分子生物学技术来关闭小鼠中的TET2引起异常的干细胞行为。值得注意的是，当TET2表达被遗传技术恢复时，这些变化是相反的。以前的工作表明，维生素C可以刺激TET2及其亲属TET1和TET3的活性。因为每个干细胞中TET2基因的两个拷贝中只有一个拷贝通常在TET2突变体血液疾病中受到影响，所以作者假设高剂量的维生素C只能静脉注射，可能会逆转TET2缺陷的作用提高剩余功能基因的作用。
事实上，他们发现维生素C与遗传上恢复TET2功能相同。通过促进DNA去甲基化，大剂量维生素C治疗诱导干细胞成熟，并且还抑制了植入小鼠的人类患者的白血病癌症干细胞的生长。
“有趣的是，我们还发现维生素C治疗对白血病干细胞具有类似于DNA损伤的作用，”首席研究人员Luisa Cimmino博士说。 “因此，我们决定将维生素C与PARP抑制剂（一种已知通过阻断DNA损伤修复引起癌细胞死亡的药物）相结合，并已经批准用于治疗某些卵巢癌患者。”
研究人员发现，这种组合对白血病干细胞的作用增强，进一步将其从自我更新转向成熟和细胞死亡。结果还表明，Cimmino说，维生素C可能驱动没有TET2突变的白血病干细胞死亡，因为它可以使任何TET2活性到位。
相应的作者Iannis Aifantis博士，纽约大学兰贡健康病理学系教授兼主任说：“我们的团队正在努力系统地鉴定遗传变化，从而有助于白血病患者的治疗。 “本研究将异常TET2驱动的DNA去甲基化的靶点添加到我们潜在的新治疗方法列表中。”
原始出处：
Luisa Cimmino,Igor Dolgalev,Akihide Yoshimi.et al.Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression.Cell
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