全球甲状腺癌数据，不要错过这篇综述！
2019-11-01 dr. 苹果 医咖会
1990-2013年，全球年龄标化的甲状腺癌发病率增长了20%，高收入国家（33%）较低收入国家（19%）增长更多（图1）。图1：2018年全球甲状腺癌年龄标化发病率造成这种地区间发病率差异的原因有很多，如诊断技术的差异，环境因素的暴露或个体危险因素差异，以及地区间对健康医疗的可及性差异等。高发病率自然会引起大家对死亡率的关注，但甲状腺癌的死亡率却并没有随着发病率的增长而增长，同样地，这种死亡
1990-2013年，全球年龄标化的甲状腺癌发病率增长了20%，高收入国家（33%）较低收入国家（19%）增长更多（图1）。
图1：2018年全球甲状腺癌年龄标化发病率
造成这种地区间发病率差异的原因有很多，如诊断技术的差异，环境因素的暴露或个体危险因素差异，以及地区间对健康医疗的可及性差异等。
高发病率自然会引起大家对死亡率的关注，但甲状腺癌的死亡率却并没有随着发病率的增长而增长，同样地，这种死亡率也具有地域差异性（图2）。
对于男性而言，从1960年起高收入国家的死亡率在逐渐下降（除了美国）；对女性而言，全球总体的死亡率在下降，除了英国、美国和澳洲。
图2：2018年全球甲状腺癌年龄标化死亡率
今天给大家分享的这篇综述[1]，将根据世界银行定义的4种收入分类（低收入、中低收入、中高收入及高收入），对全球范围内不同国家地区的甲状腺癌发病率情况进行详细描述，并探讨相关的危险因素对发病率不断攀升以及地域间差异所带来的影响。
全球甲状腺癌流行病学
高收入国家：
总的来说，高收入国家的甲状腺癌发病率较其他地区更高。数十年来，高收入国家在疾病预防及筛查措施上一直处于领先水平，比如对甲状腺疾病方面的常规甲功检测、甲状腺超声检查等都在增加。2015年的一项分析报告显示，高收入国家诊断能力的改善和提高对甲状腺癌的检出率占了60%。
北美：美国的数据显示，甲状腺癌发病率每年增长3.6%，从1974-1977年的4.6例/10万人增长到2010-2013年的14.4例/10万人，主要因甲状腺乳头状癌（PTC）发生率的显着增长。
西欧：从1970年起大部分西欧国家的甲状腺癌发生率都在增长。法国一项包括8个登记中心的数据显示，相较于1928年出生的人群，1978年出生者其甲状腺癌发生率增加10倍。
另一个丹麦癌症登记研究显示，在1943-2008年，男性发病率从0.41/10万人增长到1.57例/10万人，女性则从0.90/10万人增长到4.11例/10万人。同样地，PTC发病率占主要。
值得注意的是，丹麦某些地区存在碘缺乏情况，可能是作为发病率升高的其中原因。然而，在实施强制性加碘盐项目后，碘缺乏程度不同的地区，其甲状腺癌发病率却没有显着的差异。
亚洲：韩国全民癌症发生率数据库显示，在1999-2010年，所有癌症的发生率每年增长3.3%，其中甲状腺癌发生率每年增长24.2%。在2010年，甲状腺癌年龄标化的发病率在男性为52.7例/10万人，女性为87.4例/10万人。
亚洲另一个高收入国家日本的2009年报告显示，年龄标化的甲状腺癌发病率在男性为4.2例/10万人，女性为11.2例/10万人。
两个国家发病率差别较大的原因是，韩国在1999年实施全民癌症筛查项目，如甲状腺超声检查，甚至在某些情况下给予正电子发射计算机断层扫描（PET）作为常规癌症筛查手段；而日本则是在辐射暴露的高危人群中进行筛查。
澳洲：1982-1997年澳大利亚甲状腺癌总体发生率每年增长在男性为4.4%，女性为6.7%。
中等收入国家：
某些中等收入国家已经有癌症登记中心，能提供详细的甲状腺癌流行病学数据，但是其他大部分国家则仅有单中心的研究报道。
中高收入国家：中国在甲状腺癌发病率上有大量的流行病学数据。
一项上海的研究显示，在1983-2007年间，甲状腺癌发病率增长3倍。在女性中，发病率从2.6例/10万人增长到11.6例/10万人，其中，2003-2007年发病率增长速度尤为迅猛。除了因筛查增加以外，补碘项目实施的5-8年间甲状腺癌的增长明显加快。
值得注意的是，甲状腺结节在中国人群中较为普遍，其发生率随着年龄的增长而增加。一项在874例年龄＞100岁的人群中进行的研究显示，甲状腺结节的患病率达74.3%。该研究的多变量分析显示，甲状腺结节的独立危险因素包括女性、患糖尿病、高血压、高频率咀嚼槟榔、红肉摄入量高，而低体重则是作为保护因素。
中低收入国家：位于非洲的一个中低收入国家摩洛哥，在2006-2008年间，甲状腺癌发病率在女性为3.9例/10万人，而男性仅仅为0.9例/10万人。印度是另一个跌入中低收入的国家，2012-2014年的一项登记研究共纳入1.5万多例癌症发生者，其中甲状腺癌是＜40岁女性最常见的癌种，其发病率从儿童期到40岁呈线性升高，之后一直维持稳定直至＞75岁。
低收入国家：
根据2018年世界银行的名单，低收入国家包括撒哈拉以南的非洲国家、中东地区的一些国家（如也门和叙利亚）以及亚洲一些国家（如尼泊尔和朝鲜）。这些国家因缺乏癌症登记中心或民众对医疗保健的可及性低，因此缺乏关于甲状腺癌方面的数据。
国际癌症研究机构的一项研究，在2008-2012年间纳入55个国家和333个登记中心，其中包含了低收入和中等收入国家的数据，共覆盖全球15%的人口。这项研究显示，不同地区间女性甲状腺癌发病率相差高达50倍，而低收入及中等收入国家的女性发病率同样在增长。
此外，同一个国家的农村和城市发病率也有所不同。虽然发病率在增长，该研究显示甲状腺癌的死亡率在所有收入分组中均处于低水平。有趣的是，在整个研究人群中，甲状腺乳头状癌是最常见的病理类型。
甲状腺癌的危险因素
患者相关的危险因素：
家族影响：
甲状腺癌或良性甲状腺疾病家族史是发展为甲状腺癌的高危因素。一项在288例患者且其一级亲属具有散发性分化型甲状腺癌病史的研究显示，这些患者分化型甲状腺癌风险较无家族史人群相比明显升高（校正后OR=4.1，95%CI 1.7-9.9）。
家族性甲状腺癌可分为以下类型：滤泡旁细胞（C细胞）来源的肿瘤、甲状腺髓样癌、滤泡细胞来源的肿瘤（如家族性非髓样甲状腺癌）。
过度筛查：
对甲状腺癌的过度检测，包括影像学手段的应用增加、甲状腺手术频率增加以及对组织病理学标本的详细检查，所有这些操作均增加了微小肿瘤的检出率。正如前述的韩国发病率如此之高，主要因该国进行全民肿瘤筛查项目。
如果说过度诊断是导致全球甲状腺癌升高的唯一原因，那么其死亡率就应该下降，因早期诊断可使患者得到更充分的治疗从而减少疾病相关的死亡。
然而一项名为SEER-9的研究数据显示，在1974-2013年间，甲状腺癌总体发病率每年增长3.6%，但基于发病率所致的死亡率每年也随之增长1.1%。这一结果提示，甲状腺癌发病率增加并不仅仅因过度筛查所致。
尽管如此，基于过度筛查的现状，2017年美国预防服务工作组推荐，仅在高危人群，如曾暴露于辐射中、碘缺乏或具有甲状腺癌家族史的高危人群中才进行筛查，不推荐无症状者进行筛查。
肥胖：
肥胖患病率及发病率在全球范围内不断增长是毋庸置疑的，而肥胖与甲状腺癌具有独立相关性也被多个研究所证实。
一项纳入了北美、欧洲及亚洲22项前瞻性的研究的汇总分析显示（表1）[2]，无论是男性还是女性，基线时BMI更高、年轻成人阶段（17-21岁）BMI更高、成人期BMI的增加、身高更高以及腰围更高者，其甲状腺癌发生率也更高。
表1：人体测量学因素与甲状腺癌的发生风险（HR）
此外，PTC的发生风险与年轻成人阶段（17-21岁）更高的BMI具有相关性，甲状腺滤泡状癌则与基线更高的BMI具有相关性，未分化型甲状腺癌则与基线BMI及成人期BMI增加具有强烈相关性，这一结果提示更多的脂肪积聚对恶性甲状腺癌的发生发展具有重要的影响。
目前关于肥胖对甲状腺癌影响的相关机制尚未明确，导致肥胖的相关机制，包括胰岛素抵扣、炎症水平增加、雌激素水平及其他激素水平的改变也许参与到甲状腺癌的发生发展当中。
吸烟：
吸烟通常被认为是癌症的高危因素，然而，在甲状腺癌中，目前吸烟状态却与甲状腺癌发生风险具有负相关性。
2012年美国的一项汇总分析显示[3]，较从未吸烟者相比，目前吸烟者其甲状腺癌的发生风险更低（HR=0.68，95%CI 0.55-0.85），而既往吸烟（戒烟者）的甲状腺癌风险却并没有显着下降。更有趣的是，吸烟程度越严重、时间越长、累积吸烟数量越多均与甲状腺癌发生风险更低具有显着相关性（表2）。
表2：吸烟的严重程度、时间、累积吸烟数量与甲状腺癌发生风险（HR）
关于吸烟对甲状腺癌风险下降的相关机制目前暂未明确。通常来说，TSH升高被认为可增加甲状腺癌的发生风险，而恰巧的是目前吸烟者其TSH水平较既往吸烟者及从未吸烟者显着降低，也许可作为其中一种解释。
另外，吸烟状态会对体重产生一定的影响，有研究显示，长期吸烟者其BMI增加较从未吸烟者更少，从而可能更少地发生甲状腺癌。但也有报道提示在校正了BMI后，吸烟依然能降低甲状腺癌发生风险。总的来说，吸烟对甲状腺癌风险影响的相关机制，需要更多的研究去证实。
其他营养及生活方式因素：
咀嚼槟榔：
国际癌症研究机构证实咀嚼槟榔具有致癌风险，中国一项观察性研究显示，咀嚼槟榔与甲状腺结节的发生具有独立相关性。
红肉的摄入：
红肉被国际癌症研究机构定义为2A类致癌物质（也就是可能对人类致癌），也有研究显示红肉摄入可增加甲状腺癌风险。
生活方式及营养因素伴随人的一生并且存在巨大的变化，因此，目前的研究并未能深刻且确切地反映营养因素对甲状腺癌风险的影响。
环境危险因素：
辐射暴露：
辐射对人类的致癌性是毋庸置疑的。切尔诺贝利事件以及日本二战时期原子弹爆炸均提示核辐射使癌症发生率急剧上升。而在甲状腺癌的影响中，这些事件的相关研究显示，核辐射尤其增加儿童及青少年（＜20岁）的甲状腺癌发病率。
另一种增加癌症发病率的辐射同样值得注意，那就是医院里的CT检查技术。有数据显示，暴露在CT影像学手段中的人群，较未暴露人群相比，其甲状腺癌发生率明显增高（发病率比率【IRR】为1.4，95%CI 1.23-1.59）。
碘摄入量：
在全球范围内，无论是碘缺乏，还是碘补充增加，都会引起甲状腺癌发病率的增加。
一些随访时间14-65年的纵向研究提示，在增加碘补充的国家，如中国、奥地利、挪威、丹麦等，其甲状腺癌发生率也同样增加；相反地，澳洲及德国的研究显示，碘缺乏则与甲状腺癌风险增加明显相关。人群中碘摄入水平难以进行确切的评估，因此在这一方面的相关研究很难真正挖掘不同国家地区人群中碘水平对甲状腺癌发病率的影响。
另一方面，有研究提示，在一些低收入的非洲国家，当地碘缺乏较为普遍，滤泡状甲状腺癌发生率较其他高收入且碘充足的国家更高，而随着经济的发展，一些国家滤泡状甲状腺癌发生率逐渐下降，取而代之的是PTC的发病率在增长。而在同一个国家，因城乡之间的差异也会带来甲状腺癌组织学的差异，这可能是不同地区间碘缺乏严重程度不同所导致。
其他因素：
某些特殊但又常见的化学物，如阻燃剂，常见于家具当中或应用于电子工业中，与甲状腺癌发病率具有密切关系。另一种特殊的地理环境物质火山灰，也可导致甲状腺癌发生风险的增加。
总结
数十年来全球流行病学数据显示甲状腺癌发病率在不断增长中，单纯的过度筛查和高诊断率并不足以解释这一现象，其他个体化的因素如肥胖、吸烟，以及环境因素对甲状腺癌的影响，同样是值得人们关注的重点。对人群特异性危险因素的充分理解有助于优化筛查流程以及更好地管理甲状腺癌。
参考文献：
1. Nat Rev Endocrinol. 2019 Oct 15. doi： 10.1038/s41574-019-0263-x.
2. Thyroid. 2016 Feb；26(2)：306-18.
3. Cancer Causes Control. 2012 Oct；23(10)：1615-24.
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