陈蕾教授专访：结合相关文献指南，解读苯甲酸雌二醇在生殖医学中的临床应用

【编者按】苯甲酸雌二醇，雌激素类药物，主治卵巢功能不全、闭经等妇科疾病。可使子宫内膜增生，增强子宫平滑肌的收缩，促使乳腺导管发育增生，促进和调节女性性器官及副性征的正常发育。对于女性来说，雌激素的作用非常大，它主导着女性第二性征的发育和维持，调控女性体内环境的稳定，控制女性的生命周期，但过高的雌激素会增加妇科疾病的患发率。为此，中国妇产科在线对解放军总医院第六医学中心妇产科及生殖医学中心陈蕾教授进行了采访，请她结合文献指南对雌激素的生理作用在临床中的应用情况与苯甲酸雌二醇在生殖医学中的临床应用给予详细解读。

1、中国妇产科在线：陈教授，您好，非常感谢您接受中国妇产科在线的采访！目前，临床上常用的雌激素类药物多是以雌二醇为母体人工合成的衍生物，如苯甲酸雌二醇，在机体内的代谢过程与天然雌激素类似。请您结合苯甲酸雌二醇的相关指南共识，重点解读下雌激素的生理作用在临床中的应用情况。

陈蕾教授：苯甲酸雌二醇，雌激素类药物，可促使子宫内膜增厚，增强子宫平滑肌收缩，促进乳腺发育，而大剂量抑制泌乳素释放，有对抗雄激素的作用，并能增加钙在骨骼中的沉着。

一、苯甲酸雌二醇循证证据——临床用药指南

图：中国医师药师临床用药指南（第2版）对雌二醇进行详细的介绍

苯甲酸雌二醇相关指南与共识

功能失调性子宫出血临床诊断治疗

功能失调性子宫出血诊治规范

异常子宫出血诊断与治疗指南

2013年绝经激素治疗全球共识

产后抑郁障碍防治指南的专家共识

青春期多囊卵巢综合症诊治规范

子宫内膜异位症长期管理中国专家共识

绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用

图：2019年国家新医保目录

2019年国家医保目录中显示，苯甲酸雌二醇是天然的补充雌激素独家、唯一注射剂型。

二、雌激素的生理作用临床应用

卵泡在发育过程中主要分泌雌激素。雌激素是颗粒细胞和膜细胞在FSH和LH的作用下协同合成的。膜细胞合成的雄激素透过基膜进入颗粒细胞，在芳香化酶系的作用下雄激素转变为雌激素，这是雌激素合成的主要方式，也是Flack在1959年提出的“两细胞两促性腺激素学说”。此外，卵泡膜细胞LH与LH受体结合，促进雄激素的合成， 输入颗粒细胞为其提供合成雌激素的原料；在颗粒细胞FSH与FSH受体结合，促进雄激素转化为雌二醇（E2)，后者増加颗粒细胞上FSH受体。

图：两细胞两激素学说

图：雌激素合成的途径

1、雌激素的作用浓度

· 卵泡早期（M3-5）：E2主要起负反馈，抑制下丘脑的分泌，作用最高浓度60-80pg/ml。

· 卵泡晚期（M8-10）：E2主要起正反馈，作用部位垂体为主；最低作用浓度150-200pg/ml，持续作用36-48h，促进LH分泌。

图：雌激素的作用

2、内源性雌激素

内源性雌激素是人体自身分泌的雌激素，而卵巢卵泡膜间质分泌的雄激素，在颗粒细胞内被转化为雌激素。

雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）

E2：95%的雌二醇由卵巢内优势卵泡分泌，每日生产60-600μgE2。

E1：卵巢产生、雌二醇可逆转化、雄烯二酮芳香化

E3：是雌二醇和雌酮的不可逆代谢产物

3、雌激素的生理作用及临床应用

（1）生殖系统

子宫：肌层增厚，刺激内膜修复与增值

卵巢：与黄体生成素（LH）及卵巢刺激素（FSH）协调，促进卵泡发育

下丘脑、垂体：通过正、负反馈调节控制垂体促性腺激素分泌

（2）非生殖系统

泌尿系统：维持泌尿生殖道上皮完整性

乳腺：刺激乳腺腺管生长发育

骨骼：促进成骨-长骨生长，促进股垢闭合，平衡骨转换，保持骨量

代谢：刺激肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），降低雄激素活性，水钠潴留，糖代谢

血管：调整血管舒缩功能，促进血管舒张，抑制血管收缩，抗动脉粥样硬化作用

图：雌激素的临床应用

图：补充苯甲酸雌二醇注射液提升血液中雌二醇效果好

4、苯甲酸雌二醇药代动力学

吸收：该药进入血液循环1h后血药浓度达到高峰，迅速在体内各组织间代谢，半衰期大约53小时，10天即可将体内的苯甲酸雌二醇完全代谢。

分布：外源性雌激素在体内的分布与内源性雌激素相似，分布广泛，特别是在靶器官，浓度较高。血液循环中的雌激素大部分与性激素结合球蛋白SHBG和白蛋白结合。

代谢：雌激素的代谢转换主要在肝脏进行，与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，这些结合物随胆汁分泌到小肠，在肠道水解后又重吸收（雌激素经肝肠循环）。在绝经后妇女中，相当大的一部分循环雌激素，以共轭硫酸盐的形式分布，尤其是雌酮硫酸盐，作为一个循环贮存罐，可形成有活性的雌激素。

排泄：雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式通过尿排泄。

2、中国妇产科在线：苯甲酸雌二醇，雌激素类药，可使子宫内膜增生，增强子宫平滑肌收缩，促使乳腺发育增生。同时还具有抗雄激素作用，并降低血中胆固醇，增加钙在骨中的沉着。请您结合相关文献报道对苯甲酸雌二醇在临床中的应用进行总结性分享。

陈蕾教授：文献报道，苯甲酸雌二醇注射液可用于辅助生殖技术（助孕）：改善内膜、促排卵、预防流产。以下为苯甲酸雌二醇在临床中的应用文献报道情况：

文献一：153例雌激素冲击诱导排卵和受孕

目的：探讨一次性大剂量雌二醇冲击诱导排卵和受孕的效果。

方法：153例卵巢无排卵或黄体功能不健的内分泌失调不孕症。

（1）对其中71例月经周期基本正常者，于月经第8～11天一次性肌肉注射苯甲酸雌二醇10mg

（2）82例周期40天以上、体内雌激素水平偏低者，于月经第5天起服克罗米芬50mg，每日一次，连服5天，己烯雌酚0.25mg，每日一次，连服10天，B超提示生长卵泡直径达0.8cm左右时，再肌肉注射苯甲酸雌二醇10mg。

结果：153例共治疗267月经周期，排卵186次，用药排卵率为69.7％；153例中79例受孕，总受孕率为51.6％，排卵周期受孕率为42.5％（79/186）。

结论：大剂量雌二醇可促垂体Gn的合成，下丘脑GnRH的释放增加了垂体细胞对GnRH敏感性，释放LH，形成峰值，促成熟卵泡排卵，提高了受孕率。

治疗原理：雌激素E2对下丘脑产生正负反馈。在卵泡早期，一定水平的雌激素负反馈作用于下丘脑，抑制GnRH释放，并降低垂体对GnRH的反应性，从而实现对垂体促性腺激素分泌的抑制。在卵泡晚期：随着卵泡发育成熟，特别是当E2≥150-200pg/ml，并维持在36-48h以上时，E2可发生正反馈，刺激LH分泌达到高峰，诱发排卵。

对体内雌激素水平偏低、月经周期延长或闭经者，过早使用大剂量雌二醇并不能起到促排卵作用。在卵泡早期加用少量雌激素和克罗米芬或其他药物，可使垂体分泌Gn，使卵泡发育成熟。在这基础上再使用大剂量雌二醇冲击才能刺激下丘脑的GnRH分泌和释放，并增强垂体（为主）对GnRH的敏感性，从而大量释放LH，促使排卵（正反馈）。

文献二：苯甲酸雌二醇在克罗米芬促排卵周期中的应用

目的：探讨苯甲酸雌二醇在克罗米芬促排卵周期中的的作用及用药安全性。

方法：将160例多囊卵巢综合征患者随机分为A、B两组，两组患者均从月经第3-5天开始口服克罗米芬50mg/d，连用5d

（1）观察组40例在基础治疗方案上加肌内注射苯甲酸雌二醇6～8mg

（2）对照组40例在基础治疗方案上加口服戊酸雌二醇片，2mg/次，1次/d。

两组患者月经第10天起隔天进行1次B超检查，观察卵泡及子宫内膜生长情况，检测LH、E2水平，当优势卵泡直径在超过18mm时注射hCG6000IU以诱发排卵，注射后24h内同房一次，48h后再次行B超检查观察卵泡是否破裂。

结果：观察组成熟卵泡数目、子宫内膜厚度、排卵率高于对照组（P＜0.05），随访1年后，观察组临床妊娠率高于对照组（P＜0.05），两组患者LH、T均有不同程度的下降，观察组患者下降更明显，两组患者FSH均有不同程度的上升。

观察组对血清性激素的改善情况优于对照组，两组患者比较差异有统计学意义（P＜0.05）；

两组新生儿的Apart’s评分有统计学差异（P＜0.05），观察组优于对照组。

结论：甲酸雌二醇能在克罗米芬促排卵周期中有理想促进作用，临床建议推广运用。

文献三：探讨苯甲酸雌二醇在克罗米芬促排卵周期中的作用

目的：探讨苯甲酸雌二醇在克罗米芬促排卵周期中的作用

方法：对160例不孕患者，随机分成A、B两组，其中A组：肌内注射苯甲酸雌二醇；B组：加量使用补佳乐，比较两种方法在HCG当日和次日子宫内膜厚度、宫颈黏液评分变化。

结果：A组在HCG扳机当日肌内注射苯甲酸雌二醇，HCG次日子宫内膜的厚度及形态、宫颈黏液评分明显改善，与B组补佳乐加量相比有统计学差异。

结论：苯甲酸雌二醇在克罗米芬促排卵周期中的作用优于增加补佳乐。

总之，雌激素是女性生殖系统发育和维持正常功能的必要型性激素，对机体其他系统如骨骼、心血管、乳腺等起着重要作用。同时在妇科内分泌疾病如功血、闭经、宫腔粘连、围绝经期和绝经后妇女的激素治疗以及助孕技术中也发挥着关键作用。因此，苯甲酸雌二醇作为注射型的天然生理性激素，可以安全应用于生殖医学领域。

苯甲酸雌二醇产品说明书

批准文号：国药准字H12020529

剂型：注射剂

生产企业：天津金耀药业有限公司

功能主治：1.补充雌激素不足，如萎缩性阴道炎、阴道干涩、女性性腺的功能不良、外阴干枯症、绝经期血管舒缩症状、卵巢切除、原发卵巢衰竭等。2.晚期前列腺癌（乳腺癌、卵巢癌患者禁用）。3.与孕激素类药物合用，能抑制排卵。4.闭经、月经异常、功能性子宫出血、子宫发育不良。

用法用量：肌肉注射：1.用于绝经期综合征，肌注一次1~2mg，一周2~3次。2.子宫发育不良，一次1~2mg，每2~3日肌注一次。3.功能性子宫出血，每日肌注1~2mg，至血净后酌情减量，后期择日用黄体酮撤退。4.退奶，每日肌注2mg，不超过3天后减量或改小量口服药至生效。

不良反应：可有恶心、头痛、乳房胀痛、偶有血栓症、皮疹、水钠潴留等。

禁忌：血栓性静脉炎、肺栓塞患者、肝肾疾病患者，与雌激素有关的肿瘤患者（如乳腺癌、阴道癌、子宫颈癌）及孕妇禁用。

药物相互作用：与降糖药合并使用时，可能减弱其降糖作用，应调节剂量。

【专家简介】

陈蕾，中国人民解放军海军总医院第六医学中心妇产科及生殖医学科主任，教授、医学博士、博士生导师， 曾获清华大学优秀博士后称号。现为“解放军海军优生优育协会 主任委员” 、“中国医学继续教育协会医疗器械专业委员会妇产科分会 副主任委员”、“全军优生优育与围产医学会 副主任委员”“中国临床肿瘤协会 常委”、“中国人民解放军生殖专业委员常委”、“中国研究型医院胎儿医学分会 常委”“ 北京市产科质量与产前诊断专家组 常委”、“ 中国医师协会妇产科分会 委员”、“ 北京市海淀区计划生育技术服务专家委员会专家组组长”。

多年来一直从事妇产科临床、教学、科研工作，具有坚实的妇产科理论知识及娴熟的临床操作技术，主要方向是妇科微创、生殖医学、妇科常见病、肿瘤及围产医学与优生优育，同时擅长产前筛查、产前诊断及多种高危妊娠的诊断及治疗。擅长妇科内分泌疾病及不孕不育的诊治，高危孕妇的管理以及胎儿疾病的产前筛查及诊断。曾先后承担国家自然科学基金、中国博士后基金、首都发展基金、“863”课题及军队“十一五”、“十二五”及 全军计生重大专项及科技部重点研发项目等。荣获国家自然科学二等奖及军队医疗成果二等奖等。在国内外发表学术论文约70余篇，第一及通讯作者发表SCI 20余篇，出版专着2部。曾多次代表军队赴海外执行军事医疗任务。2015年获京城好医生称号。