CSMO 2014 ：胃癌靶向治疗的问题与发展

在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会会上，沈琳教授介绍了胃癌">胃癌靶向治疗的问题与发展。　 

随着人们对肿瘤生物学特征及信号传导通路的深入了解，越来越多的靶向药物开始应用于临床或进入临床研究。如何实现靶向药物在进展期胃癌中的个体化治疗一直都是大家关注的焦点。但一系列的临床研究失败，使得人们更加关注胃癌的高度异质性和个体化差异， 不仅是靶向药物需要选择靶点和合适的患者，细胞毒药物也是需要选择合适的类型，只有选对特定的人群才有可能获得最大利益。  

靶向药物的个体化选择

随着ToGA试验最终结果的发表，开启了胃癌靶向治疗和个体化治疗的新纪元。抗HER2治疗-曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2过表达胃癌患者的首选治疗。但随着用药人群的增加以及用药时间的延长，原发以及继发耐药问题将会出现，针对曲妥珠单抗的原发和继发耐药成为治疗的一大困难。目前认为c-Met与HER2的共同表达是曲妥珠单抗耐药的机制之一。c-Met通路激活可活化HER2下游的PI3K通路，从而导致对曲妥珠单抗的耐药。而针对c-Met通路抑制就可能逆转曲妥珠单抗耐药。近来的关注另一渠道是曲妥珠单抗与Her-2另一单抗——帕妥珠单抗的联合，以加强抗肿瘤治疗效力， 乳腺癌已经获得成功，胃癌正在进行临床验证。曲妥珠单抗交联一小分子抗微管药物T-DM1的二线治疗等也在行进中。

近几年一系列的靶向药物在晚期胃癌中的临床治疗研究结果令人沮丧。分析其原因，有许多共性：贝伐单抗联合化疗，没有选择特定的人群，也没有关注东西方胃癌患者的差异。

另外小分子多靶点抑制剂Apatinib在晚期胃癌二、三线治疗的II期临床研究显示出很好的前景， III期临床研究的结果进一步证实阿帕替尼在胃癌常规治疗失败胃癌患者的生存优势，相信很快会获得CFDA批准上市，值得期待，但遗憾的是作为靶向药物，目前尚未筛选出合适的分子标志物来甄别出合适的患者群，真正实现个体化治疗。 同样Ramucirumab是针对 VEGF-R2全人源化的 IgG1 单抗. III期国际多中心临床研究结果显示出Ramucirumab在胃癌二线治疗中的应用前景，但同样因缺乏受益人群的选择，还是需要个体化选择探索。

c-Met信号通路的异常激活可见于c-Met基因扩增和c-Met基因点突变。目前认为，c-Met基因扩增、蛋白高表达是胃癌预后差的预测因子。c-Met通路作用机制通过与配体HGF（肝细胞生长因子）结合后，引起下游信号通路的激活，发挥一系列的作用。目前国内外开发了一系列的新药针对C-met通路的各个靶点。最具先导的是HGF/C-met通路活化的抑制剂——HGF/SF单抗，Rilotumumab联合化疗在晚期胃癌中显示了很好的前景，特别是对C-met高表达的胃癌患者，获益率更加明显。但目前如何筛选合适的胃癌亚群，是蛋白表达还是基因扩增，以及评价标准是什么还需要进一步确认。c-Met抑制剂的耐药通常都与PI3K和MAPK通路活化相关。另外针对PARP抑制剂以及PI3K、wnt通路的靶点药物也在研发中。