JCO：ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2乳腺癌易感基因突变携带者的对侧乳腺癌风险研究

乳腺癌幸存者中，准确估计对侧乳腺癌和其他癌症的风险对于指导适当的监测和风险降低策略至关重要，携带BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因致病突变的妇女在普通人群中约占5%-7%，与未受影响的妇女相比，这些突变携带者发生乳腺癌的风险显著增加，尽管BRCA1和BRCA2突变携带者对侧乳腺癌的风险较高，但现有的风险估计主要基于有资格进行遗传测试的高风险女性，可能不适用于普通人群中的妇女，ATM、CHEK2和PALB2突变携带者的对侧乳腺癌风险尚不清楚，因此该研究旨在评估这些基因突变携带者的对侧乳腺癌风险。

方法

该研究纳入了15,104名在乳腺癌诊断前或诊断时入组的女性，并进行了至少一年的随访，排除标准包括双乳癌、双侧乳房切除和某些缺失信息，研究对妇女进行了ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因的全外显子和共识剪接位点进行多重扩增子测序，通过使用GATK和VarDict软件识别变异，并结合ClinVar数据库，将功能缺失变异和致病或可能致病变异分类为致病突变，采用竞争风险模型比较了5个基因突变携带者和非携带者的对侧乳腺癌发生率，在分析中调整了患者和肿瘤特征，并进行了分层分析，此外，对整体人群和普通人群进行了敏感性分析，在结果解释中，对研究人群特征、对侧乳腺癌风险、不同人群的风险和累积发生率进行了详细分析。

研究结果

对侧乳腺癌风险：BRCA1、BRCA2和CHEK2基因致病突变携带者的对侧乳腺癌风险显著增加，而ATM基因突变携带者的风险未显著增加，特别地注意的是，BRCA1突变携带者的风险增加了2.7倍，BRCA2突变携带者的风险增加了3倍，而CHEK2突变携带者的风险增加了1.9倍。雌激素受体状态的影响：PALB2突变携带者中，仅雌激素受体阴性乳腺癌患者的对侧乳腺癌风险显著增加，而雌激素受体阳性乳腺癌患者的风险未增加。种族差异：在非裔美国人和非西班牙裔白人突变携带者中，对侧乳腺癌风险相似。年龄、绝经状态和初始诊断的影响：在绝经前女性中，BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2突变携带者的10年累积对侧乳腺癌发生率分别为33%、27%、13%和35%，在绝经后女性中，这些基因突变携带者的10年累积发生率分别为12%、9%、4%。雌激素受体阴性状态的影响：在绝经前女性中，BRCA1、BRCA2和CHEK2突变携带者与雌激素受体阳性或阴性乳腺癌患者发生对侧乳腺癌的风险增加相关，而仅雌激素受体阴性乳腺癌患者的对侧乳腺癌风险与PALB2突变携带者相关，ATM突变携带者的风险：在65岁以上女性中，ATM突变携带者的10年累积对侧乳腺癌发生率与普通人群相似。

结论

BRCA1、BRCA2和CHEK2基因致病突变携带者的对侧乳腺癌风险显著增加，而ATM突变携带者的风险未显著增加，对于PALB2突变携带者，仅雌激素受体阴性乳腺癌患者发生对侧乳腺癌的风险显著增加，在绝经前女性中，BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2突变携带者的10年累积对侧乳腺癌发生率较高，在65岁以上女性中，ATM突变携带者的对侧乳腺癌风险与普通人群相似，非裔美国人和非西班牙裔白人突变携带者的对侧乳腺癌风险相似，这些研究结果有助于指导乳腺癌幸存者的监测和风险降低策略。

原始出处

Yadav S, et al. 2023. Contralateral Breast Cancer Risk Among Carriers of Germline Pathogenic Variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2. Journal of Clinical Oncology 41:1703-1713.DOI: 10.1200/jco.22.01239.