【衡道丨病例】一文厘清，间叶性软骨肉瘤如何诊断？

定义

间叶性软骨肉瘤（Mesenchymal chondrosarcoma）是一种高级别、具有双相分化的恶性原始间叶源性肿瘤，伴有分化好的透明软骨成分（WHO5th）。

临床特点

• 中位年龄30岁，高峰年龄为第2个-第3个10年。

• 性别：男：女=1.3 ：1

• 部位：最常见发生于骨（多为髓腔）；骨外可发生（脑膜最常见）

• 影像学：（骨内病变）囊性，常边界不清，斑点样钙化；（骨外病变）软骨型的钙化，在分叶状结构内的呈低信号。

• 大体：灰/白/粉色，质硬-质软均可，界限清；钙化可小灶-弥漫；可见出血、坏死。

形态学诊断要点

1、两种成分（二者比例不定）：

①原始间叶细胞；

②数量不等的透明软骨岛。

2、细胞形态：

①原始间叶细胞：小-中等大小的圆细胞，低分化，核/浆比高；有时呈梭形；

②透明软骨岛：分化好，和原始间叶成分存在移行。

3、特征性间质：

鹿角状/分支状血管

4、可能存在似骨样基质区域

小-中等大小、分化差的原始间叶细胞

局部区域肿瘤细胞可呈梭形

分化好的软骨岛，和原始间叶成分存在移行

鹿角状/分支状血管

可见似骨样基质区域

免疫组化

1、原始间叶圆细胞：

SOX9核+，CD99膜+，INI1+；NKX2.2及NKX3.1核+（文献），TLE1+（本例）；EMA、desmin、Myogenin、MyoD1偶可+；FLI1-，SMA-，GFAP-，CK-，CD34-；

2、分化好的透明软骨岛：

SOX9核+，S100+；

CD99标记：原始间叶细胞胞膜阳性

SOX9：原始间叶细胞胞核阳性

SOX9：软骨细胞胞核阳性

NKX2.2标记：原始间叶细胞胞核阳性

NKX3.1标记：原始间叶细胞胞核弱阳性

Desmin标记：原始间叶细胞胞浆少数阳性

MyoD标记：原始间叶细胞胞核弱阳性

分子检测

• HEY1-NCOA2融合基因（＞90%病例，且其他软骨源性肿瘤目前无此分子改变）；

• FR2BP2-CDX1融合基因（个别病例报道）。

鉴别诊断

1、滑膜肉瘤

（Synovial Sarcoma,SS）

组织学：

1）梭形细胞型、双相型、单形上皮样、去分化型；细胞可分化原始，有时伴血管外皮瘤样图像、伴钙化，偶伴软骨化生；

2）间质：肥大细胞。

免疫组化标记：

上皮性标记+（CK，CAM5.2，CK7，CK19，EMA），CD99（+），Bcl2+，INI1+，calretenin+(70%)；calponin、S100、SMA、desmin均可+；NKX2.2+（文献—低分化者）；CD34-，H-caldesmon-，MyoD1-，WT1-，CD10-；

分子改变：

因t(X;18)(p11;q11)形成SS18(SYT)-SSX融合基因。

Refer to Soft tissue and bone tumors/edited by WHO Classification of Tumor Editorial Board

2、去分化软骨肉瘤

组织学：陡然过渡

1）软骨区域：内生性软骨瘤样-软骨肉瘤2级

2）去分化区域：占比2%-98%，主要为高级别未分化肉瘤、骨肉瘤，可呈高级别血管肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤：肉瘤区域可伴上皮样分化（鳞状上皮分化、造釉细胞瘤样）；

免疫组化标记：

和去分化成分相关（CK+；desmin+；H3K27me3-；MDM2+；P53+等）

分子改变：

可伴TP53和IDH1/IDH2基因突变。

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3、腺泡状横纹肌肉瘤（ARMS）

组织学形态：

1)排列呈巢状，失粘附；少数呈实性；

2)原始圆细胞：胞浆少，核深染，核分裂象丰富，常伴多核巨细胞；少数胞浆透明；

3）间质：纤维脉管间隔；

免疫组化标记：

Myogenin弥漫强+，MyoD1可灶+，desmin+；CK和神经内分泌标记可+

分子改变：

PAX3-FOXO1（70-90%）or PAX7-FOXO1（10-30%）。

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4、胚胎样横纹肌肉瘤（ERMS）

组织学形态：

1）原始间叶细胞：似胚胎时期的横纹肌细胞，星形—横纹肌母细胞样—胞浆伴有横纹；有时呈低分化呈原始圆细胞形态；偶呈梭形；偶见软骨化生；

2）间质：疏松黏液样；

免疫组化标记：

desmin+，Myogenin+，MyoD1+(几乎所有病例三者均+，阳性率不恒定)；MSA+，SMA+；CK、S100、NFP可异常表达；

分子改变：

不存在FOXO1融合基因。

Myogenin

Desmin

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5、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤

组织学形态：

1）梭形细胞束交叉或鱼骨样；有时索状、巢状、微腺泡状、梁状似假血管样，核居中呈卵圆或梭形，核仁不明显；核分裂象、异形性常见；；原始未分化圆细胞可局灶出现；有时可见横纹肌母细胞和伴横纹的细胞；

2）间质：玻璃样变性/硬化；

免疫组化标记：

desmin弥漫+，MyoD1常弥漫+，myogenin灶+；SMA-，MSA-；骨内型可CK+，ALK+；NKX3.1-（文献）；

分子改变：分为3型

1）先天性/新生儿型：SRF-NCOA2，TEDA1-NCOA2，VGLL2/NCOA2，VGLL2-CITED2；

2）MYOD1突变型：MYOD1p.leu122Arg gene突变；

3）骨内型：EWSR1/FUS与TFCP2基因融合；MEIS1-NCOA2基因融合。

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6、小细胞骨肉瘤（small cell osteosarcoma,SCOS）

组织学：

1）小细胞：核圆形-卵圆形，染色质细腻-粗，核分裂象可见；有时梭形；

2）骨样基质：蕾丝样（lace-liked）;

免疫组化标记：

SATB2+，RUNX2+，S100+，CD99+，actin+；CK、EMA偶+；CD31-，CD45-，FOS-，NKX3.1-（文献）。

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7、Ewing肉瘤（Ewing sarcoma）

组织学：

1）（经典者）形态一致小圆细胞，核圆，染色质细腻，核仁不明显，胞浆少且嗜酸或透明，核膜不明显；（不典型）细胞大，形态不规则，核仁明显；细胞不呈梭形；

2）可有神经外胚层分化的结构；

3）间质：纤维脉管样间质；

免疫组化标记：

CD99膜弥漫强+（95%cases）；NKX2-2+(特异性更强)，FLI1+或ERG+，AE1/AE3+（25%cases），神经内分泌标记+，S100可+；NKX3.1-（文献）；

分子改变：

EWSR1-FLI1(85%)，EWSR1-ERG1（10%）。

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8、圆细胞肉瘤伴EWSR1-non-ETS融合

• EWSR1-NFATC2肉瘤

组织学：

1）条索状、小巢状、粱状、假腺样；少数弥漫成片；

2）小-中等圆细胞和/或梭形细胞，胞浆少，嗜酸或透明；可多形；

3）间质：纤维透明样或黏液透明样

免疫组化标记：

CD99+(>50%cases)；AE1/AE3可局灶点状+，PAX7+，NKX2-2+，CD138灶+；NKX3.1核+（文献），

分子改变：

EWSR1-NFATC2融合基因。

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• FUS-NFATC2肉瘤

组织学:

形态学和免疫组化表达基本与EWSR1-NFATC2肉瘤相似；

免疫组化标记：

NKX3.1-（文献）；

分子改变：

FUS-NFATC2融合基因。

• EWSR1-PATZ1肉瘤

组织学：

1）小-中等圆细胞和/或梭形细胞；

2）纤维性间质；

免疫组化标记：

共表达「肌源性标记（desmin，myogenin，MyoD1）+神经源性标记（S100P，SOX10，MITF，GFAP）」，CD34可+，CD99不恒定表达；EMA-、NKX2.2-、NKX3.1-（文献）；

分子改变：

EWSR1-PATZ1融合基因。

9、CIC重排肉瘤

组织学：

1）分叶状，未分化一致圆细胞成片分布，少数梭形或上皮样，无软骨成分；

2）细胞染色质细腻，核仁明显；核分裂象多

3）间质：纤维间隔，1/3黏液样变；

免疫组化标记：

CD99(灶+)，WT1+，ETV4+；CK、S100、肌源性标记、calretinin、ERG可+；NKX2.2-，NKX3.1-(文献)；

分子改变：

CIC-DUX4融合（95%cases）。

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10、伴BCOR基因异常肉瘤

组织学：

1）原始细胞实性片状或隐约结节状;少数束状；

2）细胞染色质细腻，核仁不明显；少数胖梭形；

3）间质：毛细血管网；

免疫组化标记：

BCOR+，SATB2+，TLE1+，cyclinD1+，CD99+（50%cases），NKX3.1-、NKX2.2-（文献仅针对BOCR-CCNB3）；

分子改变：

BOCR-CCNB3，BOCR-ITD。

参考文献及书籍

1.Soft tissue and bone tumors/edited by WHO Classification of Tumor Editorial Board.

2.Syed Madiha,Mushtaq Sajid,Loya Asif et al. NKX3.1 a useful marker for mesenchymal chondrosarcoma: An immunohistochemical study.[J] .Ann Diagn Pathol, 2021, 50: 151660.

3.Folpe Andrew L,Graham Rondell P,Martinez Anthony et al. Mesenchymal chondrosarcomas showing immunohistochemical evidence of rhabdomyoblastic differentiation: a potential diagnostic pitfall.[J] .Hum Pathol, 2018, 77: 28-34.

4.Fanburg-Smith Julie C,Auerbach Aaron,Marwaha Jayson S et al. Immunoprofile of mesenchymal chondrosarcoma: aberrant desmin and EMA expression, retention of INI1, and negative estrogen receptor in 22 female-predominant central nervous system and musculoskeletal cases.[J] .Ann Diagn Pathol, 2010, 14: 8-14.

5.Syed Madiha,Mushtaq Sajid,Loya Asif et al. NKX3.1 a useful marker for mesenchymal chondrosarcoma: An immunohistochemical study.[J] .Ann Diagn Pathol, 2021, 50: 151660.

6.Ghafoor Soleen,Hameed Meera R,Tap William D et al. Mesenchymal chondrosarcoma: imaging features and clinical findings.[J] .Skeletal Radiol, 2021, 50: 333-341.

7.Strach Madeleine C,Grimison Peter S,Hong Angela et al. Mesenchymal chondrosarcoma: An Australian multi-centre cohort study.[J] .Cancer Med, 2023, 12: 368-378.