疼痛科未来治疗新趋势—非侵入神经调控技术

『神经调控』又称为神经刺激，广泛应用于慢性疼痛的管理数十年，已逐渐成为疼痛治疗的新方向。

国际神经调节学会将神经调控『定义』为“利用植入性或非植入性技术（见下图），有针对性地将物理性（光、电、磁、超声）或化学性（药物输注、局部麻醉药神经阻滞）刺激，传递到大脑中枢、周围和自主神经系统的邻近或远隔部位的神经元或神经网络信号，从而改变神经活动，起兴奋或抑制等调节作用”。

它『作用机制』主要通过刺激大神经纤维(a或ß)，减少感知疼痛的Aδ和C纤维的传入。不仅调节外周通路，还可以激活中枢通路；调节内源性神经递质；影响NMDA受体的可塑性。通过调节疼痛信号和降低神经元致敏、神经重塑来延长镇痛效应。

其中『非侵入』神经调控技术包括经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、经颅聚焦超声刺激（tFUS）、光遗传学等，它们高效、无痛、安全、患者适应性好。

01 经颅磁刺激（TMS）

TMS是一种较常见的非侵入性刺激技术，通过特定形状线圈在颅内聚焦产生一定强度的磁场，疼痛的调节主要以改善大脑突触的可塑性、增加脑血流量、调节脑内神经递质的释放等。进而调节神经细胞的兴奋性。通常低频（≤1 Hz）刺激对大脑有抑制作用；而高频（≥5 Hz）刺激可以使神经元发生兴奋。

主要适用于纤维肌痛、顽固性神经病理性疼痛、缓解功能性(非器质性疾病所致)头痛，预防血管性头痛的发作、偏头痛，焦虑症、抑郁症，睡眠障碍等。患者颅内及体内有金属植入为TMS的禁忌。其常见的不良反应包括轻度及短暂的头痛、头晕、恶心、耳鸣、颈部疼痛等，最严重可诱发癫痫发作，但发生率≤0.01%。

02 经颅直流电刺激(tDCS)

tDCS是一种持续的低强度直流电刺激，一般电流在1~2 mA，刺激时间为5~20 min不等，大多数时间在20 min。其主要机制是调节轴突的静息膜电位，阳极刺激常引起去极化，有利于轴突的兴奋；而阴极刺激常引起超极化，抑制其兴奋性。

常应用于神经病理性疼痛（带状疱疹后神经痛、糖尿病周围性神经痛）、纤维肌痛、偏头痛、慢性非癌性疼痛的治疗。tDCS体积小，方便携带，主要是调节静息电位，安全性更好，无诱发癫痫发作的危险，不良反应有轻微刺痛、瘙痒及头晕等症状。

03 经颅聚焦超声刺激（tFUS）

tFUS是一种新兴的无创神经刺激技术，与TMS及tDCS相比，tFUS具有较高的空间分辨率，能达到颅内深部神经靶点。其中高强度超声刺激通过热效应常用于消融，中强度超声刺激可暂时性打开局部血脑屏障，有助于局部靶向药物治疗等。而低强度超声可通过非热机制影响神经组织，引起神经细胞的兴奋性改变。

研究发现，利用低强度超声对慢性疼痛患者额叶后皮质进行刺激，患者主观情绪得到了改善，但目前临床研究较少，仍需不断的探索其机制及优化刺激方案。

04 光遗传学

光遗传学是近年来发展迅速的一项新兴技术，利用特定光激活和分子遗传学，表达基因编码光敏蛋白，引起神经元的去极化或超极化，针对疼痛脑区的不同神经环路进行调节。但目前如何将编码好的光敏蛋白导入人类特定神经元尚待解决，缺乏临床研究。

非植入性神经调控是一种无创的治疗方式，应用范围广、易于在门诊甚至家庭中开展，具有广阔的应用前景。但无创治疗一般为经皮电刺激，存在神经调控不精确的缺点，近年来在磁共振或超声引导下经皮神经调控技术的发展，增加调控的精确度和临床疗效。

神经电刺激技术具有较好的安全性、疗效确切等优点，是否可以取代连续的神经阻滞？

虽然神经电刺激在慢性疼痛调节中具有潜在益处，但存在一些局限性。研究发现电刺激本身不能提供类似神经阻滞的镇痛效力，且在神经阻滞效应完全消除后使用电刺激可能会过渡不稳定，导致患者复痛。另外，过高刺激会引起疼痛和肌肉收缩，而过低刺激会导致镇痛不足从而达不到患者的预期疗效。

当人体受到伤害性刺激时，往往会出现神经损伤和神经炎症等临床病理表现。神经阻滞仅仅能够阻断炎症的蔓延，达到止痛，后期神经可塑性的变化仍可能发生，这也解释了为什么在减少慢性神经痛疗效中，局部麻醉药阻滞效果短暂且有限。因此对于神经病理性疼痛(NP)，应提倡尽早应用神经电刺激进行管理。

理论上，早期启动神经电刺激技术可避免致敏神经系统的激活，选择神经阻滞与早期神经电刺激联合使用更加有益于疼痛的管理，通过“化学”和“电”的方式为患者提供“两全其美”的效果。

但目前神经调控技术仍处于探索阶段，我们还需明确不同电刺激方法的最佳适应症；确定放置神经刺激的时间：急性疼痛、亚急性过渡期间，或仅在慢性疼痛发展后；刺激多长时间才能产生最大的效益。另外还需进一步探讨其安全性及镇痛机制。将多种神经刺激技术相结合，或者同时刺激多个靶点，是否能够具有更好的止痛效果或精准调控，这些都仍需进一步研究。

参考文献:

[1]彭婷婷,何微微,苟晨,等. 无创神经调控技术在慢性顽固性疼痛中的应用及进展[J]. 中华神经科杂志,2021,54(6):626-630. 

[2]Knotkova H, Hamani C, Sivanesan E, et al. Neuromodulation for chronic pain. Lancet. 2021 May 29;397(10289):2111-2124.