原发性膜性肾病，免疫抑制治疗是关键
2019-07-29 Fiona Medsci
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是导致成年人（尤其是60岁以上的中老年人）肾病最常见的类型，约占成人肾病综合征的20%~37%。其中，约1/3的患者最终会发展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。发病率及诊断在美国，MN的发病率约为1200万/每年，易发病年龄为50-60岁，男女比例约为2:1。PMN在白人中最为常见，其次为亚洲
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是导致成年人（尤其是60岁以上的中老年人）肾病最常见的类型，约占成人肾病综合征的20%~37%。其中，约1/3的患者最终会发展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。
发病率及诊断
在美国，MN的发病率约为1200万/每年，易发病年龄为50-60岁，男女比例约为2:1。PMN在白人中最为常见，其次为亚洲人、黑人和西班牙人。在MN患者中，有75%~80%为原发性膜性肾病（PMN）,剩下20%~25%为继发性膜性肾病（SMN）。
PMN是一种自身免疫性疾病，诊断时，应先筛选患者是否有抗PLA2R / THSD7A抗体，若为阳性，则患者为活动性PMN；若为阴性，则需切片染色检测抗PLA2R / THSD7A，若切片染色显示为阳性，则为非活动性PMN。
它的临床表现常见为肾病综合征，病变的特征是肾小球基膜出现多数钉突（嗜银染色），肾小球毛细血管壁的上皮细胞下有沉积物，蛋白尿＞3.5 g/d和高脂血症。免疫荧光可见IgG及C3，其中IgG1和IgG4高表达。在年龄大于60岁的患者中有20%在3年内可能会诊断出癌症。
治疗PMN，IST方案为首选
传统的PMN治疗方法从单纯的支持性护理开始，其中包括控制血压、治疗高血脂症、控制水肿、低蛋白饮食等。直到患者抗PLA2R／THsD7A抗体水平升高，尿蛋白＞3.5g/24h，有肾病综合征的并发症，经过6个月支持性治疗而尿蛋白并未减少时，则应考虑积极治疗。
治疗PMN的方案分为免疫抑制治疗（IST）和联合用药。目前，将经6个月的支持治疗后的患者分为3类，即低风险（尿蛋白＜4g/天，肾小球滤过率GFR稳定）、中度风险（4-8g/天，GFR稳定）或高风险（＞8g/天，GFR自基线降低30%）。其中，大多数高风险患者建议进行IST治疗。选择治疗方案前要充分排除继发性因素，明确PMN的病理诊断，同时评估患者对不同治疗的风险，最后为患者选择最合适的治疗方案（图1）。
图1. PMN的诊断与治疗
免疫抑制剂一般分为五类，分别为皮质类固醇类药物、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）、抗细胞增值类药物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）及生物性免疫抑制剂。
在EAU指南中，推荐采用CNI（优先选择他克莫司）、霉酚酸类制剂、皮质类固醇激素和一种免疫诱导剂（巴利昔单抗或者抗胸腺细胞球蛋白）作为预防肾移植后排斥的初始用药方案。其中，他克莫司具有更好的效果，故在EAU指南及KDIGO指南中均推荐为CNI一线用药。
钙调神经磷酸酶是T细胞活化、增殖、分化和产生细胞因子的重要限速酶。该类药物可以抑制钙调神经磷酸酶的活性，从而阻断T细胞活化和细胞因子（主要是IL-2）产生。除应用于器官移植外，CNIs也可用于非器官移植领域。
在治疗原发性膜性肾病时，CNIs（环孢素[CSA]、他克莫司[TAC]）可单一治疗也可与低剂量类固醇联用，可提高反应率、减少尿蛋白及肾功能损失，同时降低PMN患者抗PLA2R抗体水平。与细胞毒性药物相比，CNIs的优势在于其更低的感染及肿瘤发生率，以及不联用类固醇时单一治疗疗效也很好。在不良反应方面，CSA常见的不良反应与TAC相似，主要有高血压、高尿酸、肾毒性、肝毒性及肿瘤等，但TAC程度相对较轻，该药较多见高血糖。除降低抗PLA2R抗体水平外，CNIs类药物能直接稳定足细胞肌动蛋白骨架，从而减少蛋白质滤过。
在环磷酰胺/类固醇治疗失败、之前环磷酰胺在体内剂量累积到36g，已经无法耐受细胞毒性药物或出现骨质疏松症的PMN患者中，使用CNIs可在12个月内使80%的患者达到完全缓解或部分缓解。更有研究表明，TAC联合糖皮质激素治疗PMN，比环磷酰胺联合糖皮质激素更能使患者获益。
KDIGO指南也明确指出，如果原发性膜性肾病患者不能接受糖皮质激素和/或环磷酰胺的副作用，或存在用药禁忌，推荐CNI作为原发性膜性肾病的替代治疗方案（二线用药）。
临床应答及预后
那么，PMN治疗后临床应答反应分为哪些呢？
对于无症状的PMN患者很少进展，通过保守治疗，部分患者可自行缓解。尿蛋白的严重程度与其预后相关，大量蛋白尿及蛋白尿不易缓解是预后不良的关键决定因素。同时，检测抗PLA2R抗体对患者治疗至关重要，抗PAR2R抗体阴性的PMN患者对免疫抑制治疗反应较好。
参考文献
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延缓膜性肾病发展为终末期肾病！
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