Br J Dermatol ：全基因组扫描银屑病潜在的结构变异

      每个人类基因组都包含许多结构变异(SVS)：DNA片段的插入、缺失、倒置和拷贝数变异，长度从50个碱基对到几个兆碱基不等。与单核苷酸多态性(SNPs)和短插入和缺失不同，SVS不会直接被用于全基因组关联研究(GWAS)的基因分型阵列或归属参考板捕获，以成功绘制出导致银屑病风险的基因组区域。
      在本期BJD，Zhen等人使用5个汉族人病例对照研究，对SVS在银屑病易感性中的作用进行了彻底的评估。首先，他们进行了广泛的验证分析，表明只要有适当的SV参考数据，SVS可以合理置信度地输入到靶向测序数据或微阵列基因型数据中。接下来，他们的全基因组荟萃分析强调了携带HLA-C、IL12Band和LCE3B/C基因的已知易感基因上的SV与银屑病的显著关联。
      GWAS解释中的一个关键挑战仍然是识别易感基因座的致病生物学机制，因为连锁不平衡会导致邻近遗传变异之间的相关性。例如，如果SVS与相关基因的编码或调节区重叠，那么SVS可能在银屑病中起到因果作用。Zhen还没有发现令人信服的证据表明IL12B发现的Alu元件插入是因果的，其关联信号在该区域的已知易感SNP条件下得到改善。对于众所周知的LCE3B/C缺失，情况尚不清楚。这种SV被认为在银屑病中起着机械作用，这一结论只得到了三个可以进行局部SNPs条件分析的队列中的两个支持。
      主要组织相容性复合体(MHC)与银屑病有多个独立的关联，主要信号映射到HLA-C*06：02ALE.7Zhenet等人。发现两个接近HLA-C的新缺失。条件分析表明，每一个缺失都与HLA-C*06：02无关，与银屑病的发病风险无关，而且这两个缺失都与HLA-C的表达增加有关，强调了一种可能的发病机制。
引人注目的是，通过评估SVS，该研究没有发现新的银屑病易感位点。但这并不令人惊讶，因为大多数SVS将与已经通过GWAS评估的SNPs表现出一定程度的连锁不平衡。耐人寻味的是，珍妮特等人未发现与拷贝数或b-防御素基因簇的常见倒位相关。在一项候选基因研究中，该位点与牛皮癣易感性有关，但从未被大规模的GWAS所牵连(就像它对严重痤疮的影响一样)。
      Zhen提出了一项系统和全面的研究，其主要价值是提出银屑病易感基因的替代原因遗传变异。和以往的基因研究一样，现在的挑战是做得更大更好。基因组聚合数据库现在提供了一个更大的参考SV图。利用全基因组基因分型数据的更大的病例对照数据集将增加检测银屑病相关SV的能力，来自多个种族的数据应该有助于精确定位因果信号，特别是在复杂的MHC区域。随着我们进入生物库规模的遗传学时代，更清晰的SV介导的银屑病风险的图景应该是容易实现的。

文献来源： Dand N,Genome-wide scan for structural variation underlying psoriasis,Br J Dermatol 2021 Nov 22;