PNAS：解开1918年流感大流行的奥秘

由美国亚利桑那大学Michael Worobey带领的一项研究，对过去一个世纪里世界上两个最重要的生物医学谜团——1918年流感病毒大流行的起源及其非常罕见的严重程度——提供了最确切的答案。1918年流感大流行曾经造成全世界约10亿人感染，约5000万人死亡。

Worobey的这一研究结果，刊登在2014年4月28日的PNAS杂志，不仅阐明了灾难性的1918大流行，而且还指出，人们在儿童期间接触的流感病毒类型，可以预测他们对将来菌株的易感性如何，这可以给疫苗接种策略、流行病预防和准备提供信息。

亚利桑那大学生态学和进化生物学系教授Worobey指出：“自1918年流感大流行以来，它一直是一个谜，病毒来自哪里？为什么它如此严重？特别是，为什么它会杀死青壮年期的年轻人？这一直都是一个巨大的问题，这场灾难的原因是什么，我们是否应该预测相同的事情发生在明天。”

Worobey及同事开发了一种空前精确的分子时钟方法，并用其来重建1918年大流行H1N1甲型流感病毒（IAV）、典型的猪流感病毒H1N1、疫情后期1918年到1957年间的季节性H1N1病毒谱系的起源。令人惊讶的是，他们没有发现1918病毒起源假说（该假说直接跃至鸟类）的任何证据，也没有涉及现有人类和猪流感病毒株之间的基因交换。相反，研究结果表明，1918年大流行病毒起源于1918年前不久，当时一个人类H1病毒（推断出现在1907年之前）获得了鸟类N1神经氨酸苷酶和内部蛋白质基因。研究人员发现，由此产生的大流行病毒直接跳到了猪，但是在约1922年在人类中很可能被一个带有抗原性不同的H1的重组取代。

Worobey称：“这听起来像一个最普通的小细节，但是它可能就是那块缺少的拼图。一旦你有了这条线索，自1918年以来出现的许多其他线索就逐渐被理解。”

如果这些人已经接触H1病毒，这就可以解释与那些29岁以下死亡的人相比，为什么在1918年他们经历了低得多的死亡率。

IAV通常会杀死婴儿和老年人，但是大流感病毒却造成了20到40岁人群的广泛死亡率，主要是继发性细菌感染，尤其是肺炎。作者认为，这可能是因为出生于1880到1900年间的许多年轻人，在其童年期间接触了一种不同的H3N8病毒，这种病毒具有区别于H1N1病毒两种主要抗原蛋白的表面蛋白，其可能在1889年到1900年之间流传。

诸多证据表明，这一个群体在1918年可能特别易受严重疾病的影响，而大多数早于或晚于1800年到1900年之间出生的人，由于在儿童期间接触N1和/或H1相关抗原，因此拥有对1918年的H1N1流感病毒的部分防护能力。

作者推测，长期的保护，例如，1918年在老年人中却具有令人困惑的较低死亡率，他们可能在儿童时期接触了H1N1样病毒，可能是病毒HA蛋白相对缓慢进化区域的免疫应答介导了这种低死亡率。

Worobey解释说：“想象一个镶嵌着棒棒糖的足球。棒棒糖的糖部分就是HA蛋白的球状部分，这是目前流感病毒最有效的部分，我们的免疫系统能够针对它们产生抗体。如果抗体覆盖所有的棒棒糖头部，病毒就无法感染我们。”代表棒棒糖茎干部分的蛋白质部分，较少暴露于免疫系统的响应。

Worobey说：“结合HA茎干的抗体不可能完全预防感染，但是它们足以防止病毒尽可能多的繁殖，从而保护你免受严重疾病和死亡。”

“但是如果一个人携带直接针对H3蛋白的抗体，他在面临镶嵌H1蛋白质的流感病毒时将表现良好。我们认为，是这种错配导致了1918年大流行期间恰巧处于20几岁年龄的人群中发生的高死亡率。”

作者认为，模拟儿童初期接触不同流感病毒变种所带来的保护能力的免疫策略，可能大大减少由于季节性和新型IAV病毒株所导致的死亡率。

Worobey称，这一新观点并不仅仅适用于1918大流行，也可能解释季节性流感死亡率的模式，以及高致病性禽来源H5N1的神秘死亡率模式。H5N1在年轻人中引起较高的死亡率，H7N9在老年人引起较高的死亡率。在这两种情况下，较易受影响的年龄组群在最初（如儿童期）接触了带有错配HA的病毒，并遭受与1918年面临错配病毒的年轻人一样的严重后果。

Worobey指出：“我们的研究需要各种过去很难解释的观察结果，将它们放到一条逻辑链中，能够解释过去200年的许多流感死亡率模式。我们现在需要做的是，尝试验证这些假说，确定其中的确切机制，然后直接运用这些知识，更好地阻止人们死于季节性流感和未来的大流行病毒株。”

原始出处:

Worobey M1, Han GZ, Rambaut A.Genesis and pathogenesis of the 1918 pandemic H1N1 influenza A virus.Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Apr 28