盘点：春天就是打喷嚏流眼泪的季节——讲讲过敏那些事儿
2016-05-09 生物谷 生物谷
四月芳菲，又到一年花开、柳絮飘的时节。北方许多城市已经开始飘絮，在华北地区
四月芳菲，又到一年花开、柳絮飘的时节。北方许多城市已经开始飘絮，在华北地区，产生飞絮的主要树种为雌性的杨树和柳树。而生活在魔都的人们也深受梧桐飘絮的折磨，每当有风吹过，梧桐树上就洋洋洒洒飘下这些黄色毛絮，飘到脸上、眼睛和鼻子里都让人感觉非常不舒服，有的人喷嚏连连，鼻涕眼泪一把大；有的皮肤刺痛发痒，身上起了红疹；有的感觉喉咙不舒服，要咳嗽几下。
据专家介绍飞絮是一种重要的过敏源，被吸入鼻腔后，会引起流涕、咳嗽和哮喘等反应，也会出现皮肤的过敏性反应，出现皮肤瘙痒、眼结膜发红等症状。此外，飞絮还会引发呼吸道疾病和季节性过敏性鼻炎，主要症状是鼻子发痒、鼻塞、连续打喷嚏、流清鼻涕。
有些具有过敏体质的人在这样的季节里备受折磨，那为什么会这样呢？前段时间一项研究表明出生季节不同可能会造成过敏体质，数据表明，秋冬出生的人相比春夏出生的人更容易发生过敏反应，没有人知道其中确切的原因，但是目前存在一些假设。其中包括不同季节日照的差异（这会影响到维生素D的水平），过敏原（例如花粉与尘螨）的水平，第一次胸部感染（其中冬天比较常见）以及母亲的饮食（不同季节母亲饮食中蔬菜与水果的水平的确有差异）。但无论是哪种原因导致了过敏反应的发生，没有人知道为什么这些早期的环境因素会产生如此持久的影响。一项研究检测了人们DNA的表观遗传学修饰是否是这一现象背后的原因之一。当然，每个人的基因组不可能根据季节的不同而产生变化，但是DNA的表观遗传学修饰能够调节基因的表达变化。也许能够导致对免疫原的反应出现差异，进而对各种疾病产生不同的反应。与DNA本身不同，表观遗传学修饰会受到环境的影响，进而导致基因表达水平的变化，这种影响有可能是长期的。（doi: 10.1111/all.12882）
除了季节性过敏，还有一些人会对不同的食物产生过敏反应，特别是儿童，严重的过敏反应可能导致出现生命危险。一项发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上的研究揭示了为什么有的小孩子会得食物过敏症状：刚出生时，他们的血液中就具有大量能够引发超敏反应的细胞。通过采集婴儿脐带束中的血液，研究者们对小孩子的免疫系统做了初步的了解。他们发现：后期产生食物过敏反应的儿童在刚出生时血液中就具有大量促炎性信号，他们的调节性T细胞数量也相对较低。研究人员发现具有食物过敏体质的孩子血液中单核细胞的数量不仅多，而且活性更强。换句话说，对于同样程度的感染，具有过敏体质的孩子单核细胞反应程度更为激烈。体外实验证明：来源于过敏体质孩子的单核细胞能够将调节性T细胞的功能转变（从抑制免疫活性变为促进免疫反应）。另外，单核细胞还能够将常规的辅助性T细胞转变为促进过敏反应的辅助性T细胞。这些结果表明，一部分孩子从出生时起就注定会有食物过敏症状。然而，至于为什么这些孩子出生时起就带有过多的单核细胞目前仍不清楚。（DOI: 10.1126/scitranslmed.aad4322）
还有一项发表在Science上的研究也对食物过敏的原因进行了机制探讨。有些人会对特定的食物（比如花生、牛奶、鸡蛋等）过敏，如果不小心吃了会引发强度各异的免疫反应。而在大多数情况下，我们食用的食物都会通过一种叫做“口服耐受”的机制巧妙地避开消化系统的免疫反应，不过这一机制目前还不甚了解。之前的研究表明调节性T细胞（尤其是外周调节性T细胞，pTreg）可能参与了这一过程。pTreg细胞是由常规T细胞分化而来，主要分布于肠道内。这一分布特征意味着它们很可能是受到了肠道共生菌的影响。之前的实验通过给小鼠口服抗原，发现一部分抗原特异性的CD4+T细胞能够转变为pTreg细胞，但这是否与特定的食物类型有关并不清楚。为了解释这一问题，来自韩国基础医学院免疫学研究所的Charles D. Surh课题组进行了详细的研究，相关结果发表在最近一期的《Science》杂志上。作者通过实验证明食物中抗原是诱导小肠固有层中pTreg细胞分化的关键因素，而后者会在维持肠道免疫耐受环境中起到十分关键的作用；食物中抗原的缺乏会导致肠道中诱导pTreg产生的DC数量降低，进而影响pTreg的数量。由于这部分抗原经常存在于固态食物中，也就揭示了为何小孩子经常会产生食物过敏的症状，而这些症状随着时间的推移会慢慢消失。（DOI: 10.1126/science.aac5560）
导致过敏的机制有很多。来自辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员在国际学术期刊immunity上发表了一项最新研究进展，他们发现了一种新的细胞类型可能在食物过敏反应的发生中发挥重要作用，这一发现或能解释为什么有些人会产生严重的过敏反应而其他人却不会。在这项研究中，研究人员发现一种新的细胞类型，他们将其称之为MMC9细胞，这种细胞可以大量产生一种炎症性免疫蛋白--IL-9，放大机体对食物的过敏应答。研究人员进一步研究发现MMC9细胞的产生需要2型CD4+辅助T细胞以及IL-4和STAT6的作用。MMC9细胞通过合成大量IL-9，引起肥大细胞增多症，肥大细胞会从小肠迁移到其他器官并分泌组胺和其他分子引起严重的过敏反应。研究人员还利用过敏病人的小肠活检样本进行了分析，寻找MMC9细胞的分子特征，也发现IL-9的基因转录本及其他相关转录本表达增强。（DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2015.08.020）
前段时间一项比较有意思的研究发现生活在农村的孩子不易过敏，在这项发表于国际杂志Science上的研究论文中，来自法兰德斯大学联办生物技术研究院等处的研究人员通过研究阐明了个体暴露于农场灰尘与个体机体受保护抵御哮喘症和过敏症之间的因果关联，该研究或可帮助研究人员开发新型抵御哮喘症及过敏症的疫苗。本文中研究人员阐明了农场灰尘和个体免于哮喘症和过敏症之间的因果关联，他们通过将小鼠暴露于来自德国和瑞士的农场灰尘提取物中发现了这一现象的机制，随后的相关研究表明，小鼠可以完全被保护来抵御灰尘中的螨过敏，而螨过敏是引发人类过敏症的常见原因。研究者表示，农场的灰尘可以使得机体呼吸道内部的粘膜对过敏原的反应变得没有那么严重，比如灰尘中的螨；这种效应是由A20蛋白产生的，机体中可以产生A20蛋白来同农场的灰尘接触，当肺部粘膜中得到A20蛋白失活时，灰尘就不能够降低机体的过敏反应或哮喘反应了。（doi:10.1126/science.aac6623）
难道我们对过敏这种让人抓狂的疾病就真的束手无策了吗？我们再看看下面这些研究。
一项刊登于NEJM上的研究报告中，来自伦敦国王学院的研究人员通过研究指出，将婴儿早期“暴露于”花生中或许可以为其后期提供长效抵御致死性过敏的保护效应。文章中，研究者对高风险过敏症的婴儿进行研究，这些婴儿已经遭受过因鸡蛋引发的湿疹或过敏症；但在这些婴儿11个月之前给予其常规剂量的花生糊，研究者发现，有超过80%的婴儿在其5岁的时候都可以有效减少机体患花生过敏症的风险。一年过去之后研究者检测了相同的婴儿，他们发现婴儿机体的保护作用可以持续存在，甚至当儿童不在继续有规律地摄入花生糊时这种保护作用依然存在。（doi:10.1056/NEJMoa1514209）看来预防过敏也是可以从娃娃抓起的！
此外，在一项刊登于国际杂志Immunity上的研究论文中，来自东京大学等处的科学家通过研究揭开了一种新型机制，该机制可以阻断机体对过度的免疫反应产生反应，相关研究或帮助开发新型治疗过敏症的疗法。肥大细胞在过敏症发病过程中扮演着关键角色，当机体对过敏原，比如花粉或者尘螨产生反应时，其就会释放大量的物质开启机体炎性过程，研究者表示，我们发现，肥大细胞不仅是“坏家伙”，而且其还会存在好的一面，其会释放白介素-2来诱导调节性T细胞（Treg细胞）的产生，Treg细胞就会抑制气管中由白介素-10产生的过敏炎性过程。目前研究者知道，有时候Treg细胞会抑制过度的免疫反应以及随之而来的炎症，比如注射Treg细胞后就会抑制小鼠自身免疫疾病的发生。然而对于Treg细胞治疗而言，目前需要大量的Treg细胞，但这似乎很难实现；在血液中Treg仅有很少的一部分，而且在体外该细胞也难以产生。利用肥大细胞研究者就可以在实验室中大规模地生产Treg细胞，而这一研究发现或为后期研究者开发治疗过敏症的新型靶向疗法带来希望。（doi:10.1016/j.immuni.2015.06.021）
关于过敏与抗过敏的机制Science杂志也刊登了一些研究。
首先，来自法国巴斯德研究所的研究人员在国际学术期刊science发表了一项最新研究进展，他们发现人体内共生菌群能够调节免疫系统平衡，揭示了共生菌群缺失导致过敏反应产生的具体机制。在免疫系统在防御外来病原体的过程中会产生多种类型的免疫应答，细菌及真菌的出现会引起"3型"细胞产生免疫应答，这些免疫细胞可以通过吞噬作用杀死入侵的细菌和真菌。但当触发机体感染的病原体非常大以至于"3型"细胞不能应对，机体就会激活2型细胞清除病原体，同时导致过敏反应产生。在该项研究中，研究人员利用小鼠进行研究发现菌群诱导的Treg细胞能够表达核激素受体RORγt。当缺少RORγt阳性的Treg细胞，Th2驱动的对抗蠕虫的免疫防御应答更为有效，但与此同时，Th2相关的病理反应也得到放大。因此，研究人员提出共生菌群能够通过诱导3型RORγt阳性Treg细胞和Th17细胞产生调节2型免疫应答。（DOI: 10.1126/science.aac4263）
随后美国耶鲁大学等机构的研究人员鉴定出一种重要的受体蛋白，该受体蛋白调节着对过敏原作出免疫反应的强度。这一发现为治疗这种普遍的健康问题提供新的靶标。相关研究结果发表在2016年4月1日那期Science期刊上。在这项研究中，研究人员着重研究T细胞中的一种能够阻止免疫系统反应的受体蛋白家族。他们在模式小鼠体内开展一系列实验，让它们接触尘螨，以及触发类似免疫系统反应的寄生虫。他们证实一种特定的受体TYRO3调节着这种过敏性免疫反应的强度。这一发现指出一种治疗过敏症和可能治疗哮喘的方法。论文通信作者、耶鲁大学免疫生物学与药物学系副教授Carla Rothlin博士说，“我们鉴定出受体TYRO3抑制这种免疫反应。其意义就是如果你知道你有一种抑制对过敏原作出免疫反应的机制，它是一种受体，那么你能够采取一种药物方法抑制它。” Rothlin解释道，人们可能能够开发药物来抑制过敏症中的免疫反应，或者加强这种免疫反应对抗寄生虫。（doi:10.1126/science.aaf1358）
而在最近发表在国际学术期刊PNAS上的一篇研究论文中，研究人员利用纳米科技找到了解决过敏问题的潜在方法。几十年来科学家们一直试图寻找到一种能够阻止过敏反应的方法，但是一直没有什么明显的突破。这一新型的技术不太一样，它并没有试图抑制体内的过敏反应，而是利用一种纳米颗粒将过敏原伪装成“特洛伊”木马逃脱免疫系统的检查，从而将其归类为“无害”物质。研究人员开发出一种不溶的纳米颗粒，之后在其中装入卵蛋白，之后将其注射入对卵蛋白过敏的小鼠体内。一般情形下，这些小鼠会产生哮喘反应，但是由于这些卵蛋白被严实地包裹在纳米颗粒内部，机体并不能察觉。之后，这些纳米颗粒会被巨噬细胞吞噬降解，暴露出的蛋白片段也会被清理干净。此时，这些过敏原就会被机体免疫系统认为是安全的东西。经过治疗，小鼠不再对卵蛋白产生过敏反应，而且免疫系统并不会受到影响。目前这一技术仅仅在小鼠水平进行了验证，在没有进一步的试验结果之前不会投放市场，因此也不要高兴得太早。不过，相同的技术目前正在用于治疗自体免疫疾病的临床试验，所以说还是很有希望的。（doi: 10.1073/pnas.1505782113）
科学家们在解决过敏问题上取得了许多进展，但是想要战胜过敏疾病还需要更多的研究发现机制找到更多可能的治疗方法。
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