NEJM：基因型指导华法林给药剂量未能显著改善抗凝疗效（COAG研究）
2014-01-13 coffeecoffee dxy
研究要点： 观察性研究发现CYP2C9和VKORC1两个基因与不同的华法林维持剂量相关。 COAG研究旨在评价基因型指导的剂量预测在抗凝控制中的作用，主要结局为治疗期间INR位于第4天至第5天的治疗范围之内的时间百分比。 研究结果发现基因型指导组和临床变量指导组的主要结局没有显著差异，基因型指导华法林给药剂量未能显著改善抗凝控制。 图1. 位于治
研究要点：
- 观察性研究发现CYP2C9和VKORC1两个基因与不同的华法林维持剂量相关。
- COAG研究旨在评价基因型指导的剂量预测在抗凝控制中的作用，主要结局为治疗期间INR位于第4天至第5天的治疗范围之内的时间百分比。
- 研究结果发现基因型指导组和临床变量指导组的主要结局没有显著差异，基因型指导华法林给药剂量未能显著改善抗凝控制。
图1. 位于治疗范围内的时间分布
图2. 四周中INR范围
观察性研究发现CYP2C9和VKORC1两个基因与不同的华法林维持剂量相关。但目前只有小型的临床试验或观察性研究对基因型指导（即基于药物基因组学）华法林给药剂量的临床效用进行了检测，得出的结果也模棱两可。因此，美国研究人员进行了一项“应用遗传学确定最佳抗凝疗法”（COAG）的研究，旨在评价基因型指导的剂量预测在抗凝控制中的作用。结果发现，基因型指导华法林剂量未能显著改善抗凝控制，研究结果于2013年11月19日在线发表于NEJM杂志上。
研究人员对1015名受试者进行随机分配，在治疗的前五天内分别按不同剂量算法接受华法林治疗，一种剂量算法考虑了受试者的临床变量和基因型数据，而另一种剂量算法只将临床变量考虑在内。治疗前四周中，受试者和医生都不知道华法林的给药剂量。研究的主要结局是，治疗28天内，国际标准化比值（INR）在第4天至第5天的治疗范围之内的时间百分比。
结果发现，治疗4周时，基因型指导组中INR位于治疗范围内的平均时间百分比为45.2%，而临床变量指导组中的百分比为45.4%。两种算法预测剂量差异不低于1mg/天的两组患者间也未发现显著组间差异。然而，剂量算法与种族之间存在显著交互作用（P = 0.003）。黑人患者中，基因型指导组治疗范围内时间百分比小于临床变量指导组。不同剂量算法组间，INR不低于4、大出血或血栓栓塞的综合结局发生率也没有显著差异。
本次研究发现，治疗前四周中，按基因型指导华法林给药剂量未能显著改善抗凝控制。
研究背景：
在推广按基因型选择药物剂量和种类之前是否需要临床研究检验仍有争议。而华法林治疗正是可以评价药物基因组学在改善患者护理中潜力的模型之一，观察性研究已经确定CYP2C9和VKORC1两个基因与不同的华法林维持剂量相关。然而，按基因型指导算法预测的华法林维持剂量的临床效用目前只有一些小型试验研究过，均未得到明确结果。相反，观察性研究却提示基因型指导的剂量预测可能有一定的临床益处。此外，早期研究未能确定现行剂量算法在黑人患者中的临床效用，而基因型指导的算法在这一人群中的表现较差。
根据现有数据，FDA已经对华法林的标签进行了两次更新，提示在选择华法林治疗的初始剂量时，应当考虑CYP2C9和VKORC1的基因变体。然而，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）认为为确定华法林剂量进行基因型检测的成本较高，现有证据还不足以支持这一做法。本次“应用遗传学确定最佳抗凝疗法”（Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics，COAG）研究旨在评价基因型指导的剂量预测在抗凝控制中的作用。
原文出处：
Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF, Rosenberg YD, Eby CS, Madigan RA, McBane RB, Abdel-Rahman SZ, Stevens SM, Yale S, Mohler ER 3rd, Fang MC, Shah V, Horenstein RB, Limdi NA, Muldowney JA 3rd, Gujral J, Delafontaine P, Desnick RJ, Ortel TL, Billett HH, Pendleton RC, Geller NL, Halperin JL, Goldhaber SZ, Caldwell MD, Califf RM, Ellenberg JH; COAG Investigators.A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing.N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2283-93. doi: 10.1056/NEJMoa1310669. Epub 2013 Nov 19.
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