Science：两性在健康和疾病方面的差异有哪些，你的研究存在取样偏差吗？

pixabay

我们知道，雄性和雌性的基因组绝大部分是相同的。只有少量位于X和Y性染色体上的基因在性别之间存在差异。然而，基因的表达（在细胞和组织中的表达）在男性和女性之间有着深刻的差别。

曾经有学者比较了男女两性在文化震荡、心理健康及其关系中的差异，结果表明:(1)总体上,男性报告的文化事件的主观影响明显比女性更积极,但其心理健康水平却明显低于女性;男女两性在文化震荡与心理健康之间均存在显著正相关,但具有不同特点.(2)不同生活环境和同一生活环境中不同受教育程度的男女两性在文化震荡、心理健康中均存在不同程度的差异;在这两变量间也均存在不同方面的显著正相关。

性别的差异不仅体现在外表和心理上，还体现在对许多疾病的风险、发病率、流行率、严重程度和发病年龄的强烈影响，包括癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病和神经系统疾病等。

在过往的研究中，研究人员观察到了包括肝脏、心脏和大脑在内的一系列组织中基因表达的性别差异。尽管如此，这种组织特异性的性别差异仍然知之甚少。大多数研究显示雄性和雌性之间不同的性状似乎是由于两性共同的常染色体基因表达的差异造成的，而不是通过性染色体基因或性激素的表达引起。而更好地理解这些与性别有关的基因行为差异，将有助于改进对一系列人类疾病的诊断和治疗。

近日，Melissa Wilson教授在 Science上发表了一篇新论文，她回顾了目前有关基因组中基因表达的性别差异模式的研究，并强调了这类研究中所包含的人群的取样偏差。“这项关于性别差异的全面研究最令人震惊的一点是，尽管性别总体差异跨越了基因组并导致了对人类健康的偏差，但每个个体基因在人与人之间存在巨大差异。”

十年前，一项被称为基因型-组织表达(GTEx)联盟的雄心勃勃的事业开始调查DNA变异对人类组织范围内基因表达的影响。他们最近发现基因表达中的性别差异远比以前认为的更为普遍，超过三分之一的基因至少在一个组织表达出性别偏倚。

基因表达上的性别差异在哺乳动物中也很普遍，尽管它们在疾病易感性上的相关作用仍然还处于推测。在这其中，自然选择可能引导了许多这些属性的发展。例如， 9000万年前胎盘哺乳动物的出现导致了雄性和雌性之间免疫功能的差异，这种基于性别的差异已经在当前的哺乳动物(包括人类)上留下了印记，具体表现为女性自身免疫性疾病的高发率和男性癌症的高发率。

研究还发现，在人体任何组织中都有数百至数千个基因(每个组织表达的基因占1.3至12.9%)显示出基因表达的性别差异，但对每个个体基因的影响是微妙的(表达的中位数倍变化只有1.04)。这些是在分析了男性和女性组织的细胞组成后得出的结论。作者假设了这种细胞类型组成的性别差异，特别是免疫相关细胞，如单核细胞和中性粒细胞可能是某些疾病潜在的性别特异性失调的原因。

虽然在X染色体上发现了表达变化倍数最高的基因，但X染色体中只有4%的性别差异表达基因;剩下的96%分布在整个基因组中。这一点很重要，因为X染色体通常被排除在全基因组分析之外，因此研究可能会丢失影响最大的基因。此外，Oliva等人提请注意常染色体(非性染色体)基因调控在导致人类性别差异方面的重要性。他们表明性别偏倚的常染色体基因表达对于预测样本抽取者的性别并不是很具体(84%的准确率，56%的特异性)，这说明了性别偏倚的基因表达在人群中是很不稳定。

此外，全球人类遗传变异的代表性较低，近85%的样本来自欧洲后裔的白种人。除了最近遗传祖先的狭窄范围外，关于遗传变异和基因表达的信息非常缺乏。这对人类健康至关重要，因为从最近有共同祖先的一组人的遗传风险推断往往不能推广到其他人群。

基因表达的性别差异在不同的基因组和个体之间存在差异，如这些热图所示。

尽管基因表达的性别差异对于理解疾病的流行程度和严重程度至关重要，但直到最近才受到研究团体的重视。Melissa Wilson教授和其他人认为，许多主要以中年白人男性为研究对象的历史遗传学研究得出的结论并不完整。

这类研究在设计和分析实验时往往没有考虑到性别差异，对基于性别的疾病差异产生了一些扭曲的看法，最终导致一刀切的诊断和治疗方法。因此，作者建议研究人员在基于现有的基因信息数据库(包括GTEx)进行归纳时要更加谨慎。这也是对未来研究中扩大人类变异代表性项目的一个呼吁。

参考文献：Wilson, M. A. (2020). Searching for sex differences. Science, 369(6509), 1298–1299. doi:10.1126/science.abd8340