科学家如何培育“人兽嵌合体”：身为人类的意义将转变
2017-01-12 冯维维 中国科学报
希腊神话中的“客迈拉兽”（嵌合体chimera音译）是一头狮首、羊身、蛇尾的、会喷火的怪兽。据国外媒体报道，在H·G·威尔斯（H. G. Wells）的小说《莫洛博士岛》中，遭遇了船难的爱德华·普兰迪克（Edward Prendick）流落到一座荒岛上，在森林中遇见了两名男子和一位女子蹲在一棵倒下的树旁。他们全身赤裸，只有腰上裹着几根破布条。他们有着“肥胖的而粗犷的面颊，下颚短小，额头后缩
希腊神话中的“客迈拉兽”（嵌合体chimera音译）是一头狮首、羊身、蛇尾的、会喷火的怪兽。
据国外媒体报道，在H·G·威尔斯（H. G. Wells）的小说《莫洛博士岛》中，遭遇了船难的爱德华·普兰迪克（Edward Prendick）流落到一座荒岛上，在森林中遇见了两名男子和一位女子蹲在一棵倒下的树旁。他们全身赤裸，只有腰上裹着几根破布条。他们有着“肥胖的而粗犷的面颊，下颚短小，额头后缩，额前竖着少许刚硬的毛发。”普兰迪克在书中表示：“我从未见过相貌如此像野兽的生物。”
普兰迪克走近之后，他们试图和他交谈，但他们说起话来“声音黏着，口水四溅”，脑袋还会不停摇摆，“听不清他们说了什么复杂的东西”。除了他们的着装和相貌之外，他们的言谈举止也“粗俗下流”。普兰迪克总结称，他们对人类进行了“可笑滑稽的模仿”。
后来，普兰迪克在一天夜里误打误撞进了莫洛博士的手术室，终于揭开了真相：莫洛博士将野兽转化成了人类，把它们的身体和大脑雕刻成人类的模样。但野兽的本能无法根除，这个脆弱的社会不久便退化到了混乱而危险的状态，莫洛博士也因此丧生。
该小说出版至今已过去了120年，但近年的科技发展却越来越接近书中描述的可怕情景。“科学家正在研究半人半兽的嵌合体生物，”2016年5月的英国《每日镜报》这样写道。而在两个月后，《华盛顿时报》发文称“科学家正视图打破人类与野兽之间的藩篱”，担心这些被用于科研的动物不久便会出现在现实世界中。
科学家希望将人类干细胞移植到动物胚胎中，长出特定的人类器官。从理论上来说，这一方法能培育出唾手可得的、用于替换病变心脏或肝脏的器官，使患者无需等待器官供体，也降低了器官排异的风险。
这些大胆的、富有争议性的计划已经历了30多年的研究。这些实验帮助我们更好地理解了生命的奥秘，将不同物种划分得更加清楚，还让我们进一步弄清了细胞在子宫中成长为生命体的过程。
随着计划的丰富和资金的增加，我们如今面临着一次重要关头。“该领域研究进展飞速，”人兽嵌合体生物的早期研究者之一、就职于多伦多病童医院的简妮特·洛桑特（Janet Rossant）指出，“它将重塑我们对生物学的理解。”也就是说，若我们先解决了一些棘手的伦理问题，我们对身为人类的意义将发生永久的转变。
数千年以来，嵌合体一直是神话传奇中的主角之一。这一名词来自希腊神话，用来形容一种“狮首、蛇尾、羊身”的怪兽。事实上，科学界的嵌合体远没有这么震撼。只要体内含有由不同基因组成的器官，便可称之为嵌合体。自然界中也会发生这一现象，有时两个胚胎会在受精不久后融为一体，产物往往令人惊诧不已。
“雌雄嵌体”生物便是例子之一，身体一半为雄性，另一半为雌性。这种生物通常是由两个异卵双胞胎融合后形成的。如果两种性别的外表区别很大，如许多鸟类和昆虫等，该生物的外貌便会十分诡异，如两侧身体颜色不同等等。
但更常见的情况是，这些外来细胞混杂在身体各处，嵌合体生物的外貌和行为都与该种群中的其它生物别无二致。就连你自己可能就是这样。研究显示，至少有8%的异卵双胞胎体内都含有同胞兄弟或姐妹的细胞。
创造嵌合体生物需要将一种生物的细胞注入另一种生物钟。
创造嵌合体生物需要将一种生物的细胞注入另一种生物钟。创造嵌合体生物需要将一种生物的细胞注入另一种生物钟。
自然界中当然找不到希腊神话中那样的怪兽。但科学家并未因此停下脚步，仍希望在实验室中创造出嵌合体生物。当时就职于加拿大布鲁克大学的简妮特·洛桑特便是首批取得成功的科学家之一。1980年，她在《科学》期刊上发表了一篇论文，宣布她创造了由两种不同的鼠类（实验室白鼠（Mus musculus）和产自东亚的卡氏小鼠（Mus caroli））结合的嵌合体生物。此前的类似实验往往以失败告终。胚胎无法在子宫内着床，即使成功着床，最后也会逐步变形、无法顺利生长，最终流产。
洛桑特在小鼠交配四天后为它们做了精密的手术。此时，受精卵已经分裂成了一堆细胞，也就是胚泡（blastocyst）。内细胞团四周围绕着一层名叫滋养层（trophoblast）的保护层，随后将会发育成胎盘。洛桑特与威廉·福瑞尔斯（William Frels）一起提取了实验室小鼠的受精卵，向其中注入了卡氏小鼠的内细胞团，然后将这团混杂的细胞植入雌性实验室小鼠体内。由于实验室小鼠受精卵的滋养层未遭破坏，便可确保最终发育成型的胎盘将与雌鼠DNA完全一致。这有利于胚胎在子宫中着床。
在等待了18天之后，他们终于迎来了成功，共得到了48只幼鼠，其中有38只体内的器官由两种鼠类混合而成。“我们证明了不同物种之间的屏障是可以被打破的。”洛桑特说道。小鼠的皮毛上可以清楚地看出混合的结果，既有实验室小鼠的白色毛发，又有卡氏小鼠的黄褐色条纹。甚至它们的性格也与父母有着明显的不同。“它们显然是一种诡异的混合物，”洛桑特说道，“卡氏小鼠非常活跃，实验室小鼠要安静得多，而最后的嵌合体生物则居于两者之间。”
凭着我们如今对神经科学的了解，洛桑特认为这将帮助我们研究为何不同的物种有着不同的行为方式。在早期研究工作中，洛桑特曾利用这些嵌合体生物进行过基础生物学的研究。当时基因筛查技术仍然比较原始，生物学家只能通过两种物种间明显的区别判断两种细胞在嵌合体生物体内的分布情况，研究早期胚胎的哪些部分可以生成不同的器官。
这项工作甚至能帮助科学家研究特定基因的作用。它们能够在其中一个原始胚胎中发生变异，但在另一个胚胎中就不行。在观察了这些基因在嵌合体生物身上产生的效果之后，科学家便能分辨出某个基因在身体各处发挥的不同功能了。
利用洛桑特的方法，世界各地的实验室很快创造了一批各式各样的嵌合体生物，其中包括山羊-绵羊嵌合体。这种生物十分夺人眼球，身上分布着两种质地不同的毛发。洛桑特还为一些动物保护项目提出了建议，希望利用该方法将濒危物种的胚胎移植到家养动物的子宫内。“我还不确定这样做能否百分百成功，但概念是值得考虑的。”
如今，科学家希望能把人类也引入嵌合体中，开创“再生医学”的新纪元。20年来，医生一直在寻找培育干细胞的方法，让它们在培养皿中生长成新的器官。该方法在培育用于移植手术的器官方面具有巨大的潜力。“唯一的问题是，虽然这些与胚胎中的细胞非常类似，但并非完全相同。”加州索尔克生物研究所的胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）说道。
伊斯皮苏亚·贝尔蒙特和一些同道中人认为，我们或许可以在农场中找到答案。科学家的目标是，按照需求来培育用于生长器官的嵌合体生物。“胚胎每时每刻都在形成，且其中99%都是完好无恙的。” 伊斯皮苏亚·贝尔蒙特说道，“我们还不知道如何在实验室中实现这一点，但有一种生物刚好合适，因此为何不让大自然来担此重任呢？”
图为一头山羊-绵羊嵌合体。图为一头山羊-绵羊嵌合体。
山羊与绵羊的杂交非常罕见。山羊与绵羊的杂交非常罕见。
与混合后的细胞分布在全身各处的山羊-绵羊嵌合体不同，科学家希望嵌合体生物中的外来组织全都集中在某个特定器官中。通过操控特定基因，研究人员希望能将宿主体内的特定器官空出，让人类细胞在空缺处生长成一定大小和形状的器官。“动物就是我们的孵化器。”加州大学戴维斯分校的帕布罗·胡安·罗斯（Pablo Juan Ross）说道，他本人也在从事相关研究。
我们已经知道，这在理论上是可行的。2010年，斯坦福大学医学院的中内宏光（Hiromitsu Nakauchi）和同事们利用类似技术，在小鼠体内培育出了大鼠的胚盘。目前来看，猪是最理想的宿主，因为它们的身体结构与人类极为相似。
该技术若取得成功，将解决当今面临的大量器官捐献问题。“等待肾脏捐献的平均时间长达三年，”罗斯解释道。而相比之下，在猪体内培育的、为病人定制的器官只需五个月便可准备好。“它们长得很快，这是使用猪的另一优势。”除了器官移植之外，人兽嵌合体生物还能改变我们测试药物的途径。
目前而言，许多新的药物治疗方案在动物身上或许有用，但在人类身上就收效甚微，浪费了大量时间和金钱。假设有一种为肝病研制的新药。“如果让人体细胞在猪的肝脏中生长，那么只需一年时间，我们就能判断该药物是否对人体有毒性了。”洛桑特也同意该方法潜力巨大，不过这还是万里长征第一步。“我很赞赏他们的勇气，”她表示，“这种方法是可行的，但挑战也十分艰巨。”其中许多都是技术层面的困难。
一些科学家正试图在猪体内培植人体器官。一些科学家正试图在猪体内培植人体器官。
人类与猪之间的进化差距比大鼠和小鼠之间大得多。根据经验，这会导致供体细胞更难在宿主体内存活。“我们必须创造合适的条件，人体细胞才能存活下来、发展壮大。”伊斯皮苏亚·贝尔蒙特说道。这需要找到最最基础的、能够转变成任何人体组织的人类干细胞，也许还要修改宿主基因，为人体细胞提供宜居的环境。
但截至目前，伦理问题才是导致该研究停步不前的主要原因。2015年，美国国立卫生研究院宣布延期支付提供给人兽嵌合体项目的资金。而在此之后，该机构又宣布了解除这一禁令的计划，只要每项实验在获得资金批准之前通过一次额外的评审即可。与此同时，由于伊斯皮苏亚·贝尔蒙特用猴子代替人类进行嵌合体研究，还获得了一笔250万美元（约合1700万人民币）的资金赞助。
有人担心，人类干细胞会转移到猪的大脑中，使猪具有一部分人类的行为和能力。“我认为这个问题确实值得考虑，并展开深入讨论。”洛桑特说道。毕竟，她确实发现嵌合体生物结合了两种物种的不同性格。如果空有人类的思维、却被困在了动物的身体中，那将多么恐怖啊。
研究人员提出了一些可能的对策。“如果在胚胎发育的特定阶段注入外来细胞，也许就能避免此事发生。” 伊斯皮苏亚·贝尔蒙特说道。还有一种方法是，向干细胞中编入“自杀基因”，在特定情况下自我毁灭，防止它们进入神经组织。
即便如此，纽约医学院的细胞生物学家斯图尔特·纽曼（Stuart Newman）仍对此心存疑虑。自从上世纪80年代山羊-绵羊嵌合体诞生以来，他就一直对该研究的发展方向忧心忡忡。他的关注点不在目前的研究计划，而是担心将来的嵌合体生物将逐渐具备一部分人类的性格。
“这些生物越像人类，从科学和医学角度来看就越有意思。”纽曼说道，“因此，虽然你现在可能说‘我永远不会培育大部分由人类构成的嵌合体生物’，但你总有这种冲动……整个领域都有这样一种趋势，让你总想更进一步。”
假设科学家为了研究阿尔茨海默症的疗法，培育了一种人兽嵌合体生物。一组研究人员一开始得到的许可是，该生物大脑只有20%可以是人脑成分；但他们发现，要想研究某种新药的疗效，人脑成分必须达到30%或40%才行。纽曼指出，科学家总想实现更具野心的目标。“他们并不是恶人……但事态肯定会这么发展下去，不会自然停止。”
他还认为，这将弱化我们对人性的感受。“我们的文化已经发生了转变，使我们可以越过这些边界。该技术仅仅将人类视作另一种物体而已。”例如，若人兽嵌合体培育成功，我们也许就不再在乎用操纵自己的基因、培育“设计师婴儿”了。
有些人与纽曼持相同观点。加州大学圣地亚哥分校的社会学家约翰·伊万斯（John Evans）指出，人兽嵌合体之争的核心在于该生物的认知能力。
例如，我们也许会因为它们缺乏人类的理性、不会说人类语言而以某种特殊方式对待它们，但这很容易导致逻辑的滑坡，影响我们对待其他人类的方式。“如果人们将人类视作多种能力汇编在一起的产物，能力有所欠缺的人便会被认为低人一等。”伊万斯写道。
但伊斯皮苏亚·贝尔蒙特却认为这些担忧许多都为时过早。“媒体和监管机构都以为我们明天就能在猪体内培育主要人体器官了，但这是科幻小说里才有的事情，我们现在还处于早期阶段。”《自然》期刊上的一篇文章也辩称，不该让人们的反应干涉道德层面的争论。一些人也许觉得人兽嵌合体十分恶心，但广大患者的苦痛也不应弃之不顾。我们的决策不应只建立在人类的本能反应基础上。
在《莫洛博士岛》中，野兽被转化成了人类。在《莫洛博士岛》中，野兽被转化成了人类。
无论最终结论如何，我们都应该意识到，该技术的间接后果将远远超出科学范畴。“我们在此次辩论中谈论人类的方式将彻底改变我们看待自己的方式。”伊万斯写道。毕竟，威尔斯小说的核心便是如何给人类下一个定义。普兰迪克逃出莫洛博士岛之后，他回到英国乡村，过起了隐居生活，宁可在夜晚独自凝望头顶的苍穹。
目睹了物种间的界限被如此猛烈地打破之后，他每遇见一名人类，都忍不住窥视人类内心的兽性。“现在看来，我也并不是理性的生物，只是一头处于混乱不堪的大脑折磨下的动物，独自四处漫游，就像一头患了眩晕症的绵羊一样。”
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