百万狼疮患者靶向治疗新推荐：低剂量白介素-2
2019-02-21 夏海波 健康报医生频道
目前，已有大量临床研究证明，低剂量白介素-2（IL-2）对系统性红斑狼疮（SLE）的治疗有明显疗效，患者耐受性好，已用于临床。 为进一步规范低剂量IL-2的临床应用，全国40多位风湿病学、免疫学及药学专家对低剂量IL-2治疗的适应证、用法以及对感染、肿瘤和妊娠等的影响进行总结，制定了《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》（简称“推荐意见”），并发表在《中华风湿病学》杂志上。
为进一步规范低剂量IL-2的临床应用，全国40多位风湿病学、免疫学及药学专家对低剂量IL-2治疗的适应证、用法以及对感染、肿瘤和妊娠等的影响进行总结，制定了《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》（简称“推荐意见”），并发表在《中华风湿病学》杂志上。
为此，记者邀请了“推荐意见”的执笔人之一——北京大学人民医院风湿免疫科何菁教授介绍了低剂量IL-2治疗SLE的相关内容。
记者：何教授，请您介绍一下低剂量IL-2治疗SLE目前在国内外的研究和应用情况？
何菁：在这里，首先要感谢专家委员会对“推荐意见”制定的支持和辛勤付出以及中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫学分会同道的支持。
我国有近百万名SLE患者，常规治疗包括糖皮质激素和免疫抑制剂，但部分患者疗效欠佳或因药物不良反应而不能耐受。
近年来，国内外已有多项临床研究证实了低剂量IL-2可增强调节性T细胞功能，使疾病活度降低。如法国、美国、澳大利亚和德国的研究组，国内北京大学人民医院、山西医科大学第二医院、安徽省立医院及上海仁济医院等不少医院都在临床使用，并进行了很好的研究。与其他生物靶向药物相比，其优点是未见增加感染风险，而且价格便宜、方便使用。
记者：请您介绍一下，目前国际上对低剂量IL-2治疗系统性红斑狼疮的评价？
何菁： 低剂量IL-2治疗SLE是国内完成的SLE靶向生物制剂的临床研究，应用低剂量IL-2治疗SLE病情活动的患者，使患者的临床症状及化验异常显著改善。结果发表于《自然·医学》杂志上，该研究也先后登上了美国风湿病年会、国际免疫大会、亚太风湿病年会等多个国际会议的舞台，广受赞誉。
近年来，国外及国内不少单位均有研究成果发表，并在国际会议上报告。在此之后，国内外共计注册了多个低剂量IL-2治疗不同自身免疫病的临床研究，并已有多篇相关论文发表；美国多家药物公司融资上亿美元开发治疗自身免疫病的长效IL-2，目前已经有部分进入到了Ⅰ期临床试验。
记者：本次推荐意见中，40多位专家具体向临床医生做了哪些推荐？
何菁：本次推荐意见是在国内外同行临床实践的基础上，由专家们反复讨论完成的，一共包含2条总则和9条推荐意见，很值得临床医生借鉴。总则是：1.应在与患者充分沟通的前提下，医患双方共同协商决定治疗。2.应根据病情严重程度、活动性及个体差异，决定治疗的剂量、用法及疗程，这是总则问题。
9条推荐意见则包括：
在适应证上，低剂量IL-2可用于活动性SLE患者，患者耐受性好，除了少数患者注射部位反应和一过性发热外，未发现严重不良反应。
使用方法为皮下注射，50万～100万IU/m2/d。其剂量和用法应个体化。常用治疗方案为隔日1次，皮下注射，连续两周，可间隔两周继续使用，两周为一个疗程。根据病情缓解程度，使用3～6个疗程，病情改善后，根据患者情况逐渐减少给药频次，维持病情稳定。
联合用药方面，在肝移植患者中，低剂量IL-2和钙调磷酸酶抑制剂他克莫司合用，可改善他克莫司对Treg数目及功能的抑制，增强他克莫司的免疫抑制及免疫耐受作用。一般认为，低剂量IL-2治疗SLE可联合激素、丙球、羟氯喹及免疫抑制剂，包括霉酚酸酯等药物。目前未发现IL-2增加联合用药的不良反应，但仍需进一步临床研究证实。
对于有感染风险的SLE患者，低剂量IL-2的使用需谨慎，应密切观察病情变化，及时调整用药。
治疗期间应定期评估低剂量IL-2治疗的疗效和安全性，若治疗3个月病情无明显改善，建议换用其他药物和治疗方法。
SLE妊娠期及哺乳期慎用低剂量IL-2治疗。
低剂量IL-2对SLE合并其他自身免疫病患者有效。
治疗期间不推荐注射疫苗。
对IL-2药物过敏者禁用。合并有恶性肿瘤的SLE患者建议慎用低剂量IL-2治疗。
记者：除狼疮外，IL-2还有可能用于其他疾病或领域？您对其未来发展有何期望？
何菁：这几年，免疫、肿瘤和感染领域的IL-2临床研究不断深入，例如：IL-2在clinicaltrials.gov上已注册多项低剂量IL-2用于治疗类风湿关节炎、ANCA相关性小血管炎、干燥综合征等自身免疫病的临床研究；《风湿病年鉴》近期发表了IL-2治疗11种自身免疫病的研究；国内不少医院已经常规应用IL-2治疗系统性红斑狼疮等风湿病；同时，也有很多涉及低剂量IL-2在HIV/HCV感染、黑色素瘤、肾癌等方面的研究。此外还有低剂量IL-2合并用药方面的研究以及IL-2长效剂型研究等。
目前临床上使用重组人IL-2半衰期短，注射频次较多，长效剂型将方便临床使用等。
希望IL-2可以在临床上正确使用，使更多的患者获益。另外，越来越多的国内外合作关系已经建立，期待在11月份即将于法国巴黎召开的“低剂量IL-2治疗”的国际专题研讨会上能有更多研究进展。
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