吴一龙：回顾2013年肺癌领域新近进展

       过去的2013 年，无论是国际上还是国内，肺癌领域都发生了不少“大事件”。对于这些对临床实践影响深远的事件，吴一龙教授特别进行了回顾。同时，吴教授也大致“预测”了2014 年将要发生的事件。下面作一总结，以飨读者。

        “印证”

        2012 新概念得到证实2012年，我分别从主要进展(PS评分为2患者的双药化疗)、新进展(KRAS治疗、鳞癌驱动基因谱、ROS1治疗)和新概念(OMA、 免疫靶向治疗、异质性-混合疗效)总结了2012 年肺癌领域进展并预测了一些热点。现在看来，当时的“命”算得还不错——那些新概念在2013年不断得到了解释和验证。

        当时，我曾经提到了“ALKOMA”的概念，即ALK 基因突变不但发生于非小细胞肺癌(NSCLC)，在其他肿瘤中同样也可能发生。未来的发展很可能是负责同一分子事件的医生来“管理”不同的肿瘤。近期，美国科罗拉多大学一项研究对此进行了验证—— 他们在肠癌中也发现了ALK 和ROS1基因的突变。

        另外，我还曾经指出，肿瘤的免疫治疗已经走向了一个新的阶段，这预示着免疫靶向治疗将成为肿瘤治疗中的“热词”。而肺癌异质性问题也在 2013 年世界肺癌大会(WCLC)上得到讨论。有学者提出，异质性-混合疗效问题将是未来克服肺癌治疗耐药的关键问题之一。

        “进展”---分子生物学引导的个体化治疗

        癌症领域

        美国临床肿瘤学会(ASCO)已经公布了2013年度临床肿瘤学进展。下面摘选重点内容进行介绍。

        首先，利用基因组学制定个体化治疗策略，定义癌症分子亚型，鉴别出可能的新治疗靶点。除了肺癌，2013年，在脑神经胶质瘤、卵巢癌的治疗进展中都涉及了这些内容。可见，未来分子生物学引导的个体化治疗将是重要发展趋势。

        其次，精确医学方法阻断癌症的治疗耐药。这在白血病领域中体现得尤为明显。在白血病中发现了一个基因的出现会导致非常严重的对化疗的耐 药，因此可以针对新的基因突变来进行阻断，以使疗效改善。其实对于肺癌，这已经是一个“老生常谈”的话题了，在多年前我们就已涉足。

        再其次，增强患者自身免疫能力来对抗癌症。在这一点上，最令人兴奋的莫过于黑色素瘤领域，甚至有些患者已经明显从中获益：生存时间超过10年。

        最后，新的癌症筛查方案提高筛查效能。除了肺癌的低剂量螺旋CT(LDCT)筛查外，报告还提及了另外两个费用较低的筛查方法，挽救了很 多癌症患者的生命。其中一项是印度的针对10万多名女性的非常简易的醋酸方法检测宫颈癌，用时仅需1个小时。该研究之所以被列为重要进展，是因为这种方法 与以往高昂费用、复杂的检测手段不同，特别适用于低收入的发展中国家。另外还有在非洲施行的肠癌筛查。

        因此，2013 年癌症领域这四大方面的进展的确让我们看到了未来癌症发展的希望。LDCT因可以降低20%的癌症死亡率，至今已被很多肺癌相关学会写入指南。但其实关于 LDCT仍然有不少争议，争议点主要集中于筛查对象是全体人群还是高危人群。2013 年，我们陆续积累了一些数据。真正能看到获益的是高危人群，即吸烟者。今天对LDCT又引入了一个新的概念：一旦要进行肺癌筛查，必须戒烟，戒烟才有助于 死亡率的下降。另外，对于不吸烟、没有癌症家族史者，LDCT 无法降低肺癌死亡率。但对于这一点，我还是有点疑问：今天70%-80%的肺癌患者都是不吸烟者，尤其是小肺癌患者，那么对于这一人群，筛查该如何进行?

        图  在2013 年世界肺癌大会上，德国临床肺癌基因组计划(GLCGP)项目提示，大细胞肺癌也可得到有效分子分型(注：SCLC 小细胞肺癌)

        LCMC所开展的这项工作的重要意义在于——如何将我们已知的东西来更好地运用到临床。可以说，LCMC项目的建立，给世界上很多国家学者都带来了很大的启示。

        肺癌领域

        2013 年，肺癌领域的进展可以概括为——分子事件已经深深影响了整个肺癌领域研究进展。

        首先，通过建立一个平台来一次性筛查很多基因，让与基因配对的相应患者来接受有效的治疗。

        法国肺癌生物标志物(BM)项目和美国肺癌突变联盟(LCMC)项目对肺腺癌基因学检测和筛查项目的研究证实，对肺癌开展靶向分子筛查是可行的，分子靶点的多基因筛查有助于临床实践和临床试验，能显著提高疗效。

        这两个项目提示我们，现在肺癌领域开展的研究不仅仅是某家单位“孤军作战”的事情，应该是在一个更大的平台上“集团作战”。美国纪念斯隆 -凯特林癌症中心的克里斯(Kris)教授代表肺癌突变联盟在2013年WCLC上报告了LCMC项目的进展：通过建立多中心、多种多样的分子检测平台， 可以帮助临床医生选择匹配的患者进行靶向治疗、开展临床研究，并最终改善肺癌患者的生存。LCMC 所开展的这项工作的重要意义在于—— 如何将我们已知的东西来更好地运用到临床。这也是其与其他很多研究的不同所在。这些分子数据使得临床医生可以有针对性地给予患者特定的靶向治疗。

        其实，LCMC这个项目是由美国国立卫生研究院(NIH)在2009年动用了国家的科研基金，要求美国几家大医院联手开展的工作。可见， 在这些大的研究计划背后，往往都有强大的国家层面的支持。但遗憾的是，在我国很难做到。在LCMC 项目今年公布的数据中，共有1007 例患者接受了检测。其中，60%的患者可以鉴定出新的突变基因。但需要引起注意的是，今天我们发现的多是越来越少见、突变率非常低甚至低于1%的基因，而 未来发现的新基因突变率很可能更低，因此可以预见，这条路可能快走向“尽头”了。

        不过，无可厚非的是，已经发现的很多基因突变对应的靶向治疗已经为肺癌患者带来了益处，如EGFR敏感突变、EGFR非敏感突变和ALK 基因突变。分析显示，没有驱动基因突变者、有驱动基因突变但没有接受靶向治疗者、有驱动基因同时又接受了靶向治疗者的中位生存时间分别是2.1年、2.4 年和3.5年。这是一个什么概念?

        2009 年公布的UICC 肺癌第7 版分期，对不同分期进行的生存分析显示，中位3.5年生存时间大致落在ⅡA～ⅡB 期的区间。这意味着现有的晚期(Ⅳ期)肺癌患者，只要携带特定的突变基因，并接受了相应的靶向治疗，生存时间甚至可以与接受手术的早期(Ⅱ期)患者相媲 美。这样一对比不难发现，靶向治疗的确改变了NSCLC患者的治疗转归。当然，从远期花费等方面来说，二者还是有很大的差别的：Ⅱ期患者在手术后有相当长 一段时间无需接受治疗，而晚期肺癌患者是需要不断接受治疗。

        可以说，LCMC 项目的建立，给世界上很多国家学者都带来了很大的启示。从2012年到2013年，美国、德国、法国的肺癌分子检测平台都已经积累了不少数据，而且这三个 国家的检测平台的检测对象均已经超过千例。日本、韩国、西班牙、瑞士也都逐渐建立了自己的平台。

        基于这样的平台，美国西南肿瘤研究组(SWOG)启动了一项研究，即根据母方案(master protocol)来将患者分配到相应的研究中去：在检测出某患者的基因表达情况后，即时启动多项与相应基因表达对应的研究;在进入相应基因突变的研究 后，跟对应的组进行疗效对比研究。母方案目前应用较多的是在鳞癌的研究中。因为对于腺癌，60%～70%都已经进行了研究，而对于鳞癌，我们还没有特别理 想的治疗方法。

        其次，罕见基因突变显示出了一定发展前景。

        针对BRAF V600E 抑制剂阻断MET-ERK1/2 信号传导通路。美国每年大概有3000例BRAF突变肺癌患者。研究显示，dabrafenib 在BRAFV600E 突变型NSCLC 中显示出良好的抗肿瘤活性。

        那么，为何ASCO把这么一个罕见基因作为2013 年重要进展之一呢?我想，这也是提示了一种模式，就是针对一种罕见基因，找出相应的药物进行治疗。可见，未来临床研究也会产生很大的变革。对于BRAF 突变，除了最早的黑色素瘤，近年来其在很多其他肿瘤中也显示出了一定优势，如骨髓瘤、卵巢癌、胃癌、绒癌、甲状腺癌、结肠癌等。

        再其次，两项研究证实，对于没有其他已知突变基因的肺癌患者，RET和ROS1融合基因的发生频率远高于一般肺癌患者。

 图BRAF抑制剂vemu⁃rafenib的作用机制

        “每个临床研究都有缺陷，但至少现在这个研究说明这样做是有问题的。如果有缺陷，可以在未来的研究中加以完善，但目前结果就是这样，是不可取的。”

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        “改变”----那些可以改变临床实践的研究

        通过把所有公布于ASCO、WCLC 年会的研究进行梳理，我发现两个工作特别值得引起注意，并足以改变未来临床实践——高剂量放疗不适于局部晚期NSCLC 的治疗，确定EGFR野生型患者的二线治疗策略。

        高剂量放疗不适于局部晚期NSCLC的治疗

        随着放疗技术的进步，学者们也在考虑，是否通过加大局部剂量能进一步提高局部控率，从而改善疗效?同时，通过联合靶向药物，能否进一步改善疗效?

        RTOG 0617 研究对这两方面内容进行了探索。2011年，该研究的初步结果显示，高剂量(74 Gy)放化疗未显示出优于标准剂量(60 Gy)的优势。因此，研究者关闭了两个高剂量组。2013 年，该研究公布了最终结果：西妥昔单抗的加入未能改善新诊断Ⅲ期NSCLC 患者的无进展生存(PFS)和总生存(OS)。

        我之所以把这项阴性结果的研究特别列出来，是因为在我国，有太多的医生很喜欢用这所谓的“新型武器”。但这项研究数据明确告诉我们，即使 是在有严格把控的临床研究中，也没有发现高剂量放疗的优势，是时候停止了。另外，有些医生认为，多加上一个药物，至少会出现“锦上添花”的效果吧。但事实 证明，不但没有“锦上添花”，反而是“多此一举”，带来副作用的同时，也造成了更多无效花费。

        美国最近有多家学会联手整理了临床上应该说“No”的治疗，名为“ 明智选择(Choosing Wisely)”运动，也特别提及了这一点。所以我也专门列出，希望我们国家的医生能够真正加以注意。

        当然，很多学者也提出，该研究有很多缺陷，其结果不能作为改变临床的参考。对此，我很想用多年前提过的一句话来回答——“每个临床研究都 有缺陷，但至少现在这个研究说明这样做是有问题的。如果有缺陷，可以在未来的研究中加以完善，但目前的结果就是这样，是不可取的。”

        EGFR 野生型患者的二线治疗策略确定

        2013 年，CTONG 0806 研究结果为EGFR 野生型NSCLC 患者的二线治疗提供了有力的证据，引起了业界重视，亮点如下：

        亮点一2013年ASCO年会召开之前，CTONG 0806成为上文提及的Kris教授特别请大家关注的研究之一。

        亮点二CTONG 0806研究被列为2013年WCLC新闻发布会推荐研究之一。

        也许有人会问：为何该研究中检测用的是测序法?在研究开始时的2008 年，测序法仍是“ 金标准”，扩增受阻突变体系(ARMS)还在襁褓之中，国家还没有批准。而CTONG0806 研究结果特别提示，对于EGFR野生型患者，不建议应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)。

        也有医生提出，部分EGFR野生型患者对对EGFR TKI也有反应该如何解释?通过分析我们不难发现，其实那些有效者多是通过测序法检测出来的EGFR 野生型患者。因此，我们又进一步设立了另一道“ 关卡”——凡是用测序法检测为EGFR野生型的患者，我们都会用ARMS方法再进一步检测。结果显示，有30%的测序法为阴性者经ARMS方法检测为 EGFR突变者，而这些患者对EGFR TKI 是有反应的，有效率从13.6%升至38.5%。可见，以前对TKI有反应的EGFR野生型患者，很可能是由于技术上的误判造成的。

        前WCLC主席、来自韩国的Jin Soo Lee教授在述评中对CTONG 0806 进行了如下评价：该研究告诉我们，对于EGFR 野生型患者，EGFR TKI是不适合的;在EGFR突变检测方面，ARMS敏感性优于测序法。

 图  阿法替尼作用机制

        未来发展策略有可能是把抗PD-1 抑制剂与抗PD-L1 抑制剂结合起来，增加敏感性。未来，副作用和疗效优势均占优的很可能是抗PD-L1 抑制剂。

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        “概念”---- 新靶点将是未来重要发展趋势

        非小细胞肺癌是一组不同的疾病，不是一个病

        不同的病，治疗策略和诊断方法均不同。那么是否可以根据分子亚型对肺癌进行新分类? 今年发表于《自然·遗传学》(Nat Genet)的研究提示了肺鳞癌与肺腺癌不同的分子事件。

        Pikor等发现，不论基因拷贝数增加还是丢失，腺癌和鳞癌都是不同的;而且，即使是对于同一信号传导通路，腺癌与鳞癌中具体基因表达也 不同。因此，并非我们了解了某个驱动基因就可以"一劳永逸"了。Criello等通过将常见癌症统一进行分析发现，其实癌症的分子事件，有的是以基因扩增 为主，而有的则是以基因突变为主。具体到肺癌，腺癌是以基因突变为主，而鳞癌则是以基因扩增为主。这也解释了为何近年来肺癌靶向治疗的进展主要集中于腺癌 而非鳞癌。该研究也发现，乳腺癌是以扩增为主的癌症，这也对为何近年来一些小分子TKI在乳腺癌中疗效不佳提供了可能的解释。

        进一步，研究者又对肺癌这些分子事件进行了进一步的分类：基因突变可被分为17种类型(M1-17)，基因扩增则可被分为14种类型 (c1-14)，每种类型都可能有相应的药物。因此，研究者进一步通过系统生物学方法列出突变型和扩增型肺癌的治疗策略，即根据癌症基因是突变还是扩增， 对其治疗进行重新分配。例如，对于M4-8型肺癌，除须抑制PIK3CA通路外，还应同时抑制AKT和mTOR。

        这是不是给未来肺癌的治疗展开了一条新的研究思路和方法?未来的重要发展方向可能是先通过二、三代测序方法(NGS)将患者分为突变型或扩增型，然后再根据其具体突变或扩增情况给予更针对性的治疗。

        新一代的EGFR TKI 引人注目

        在这里，我为什么没用“第二代”?因为有可能还会有第三代、第四代等出现。

        第二代EGFR TKI

        阿法替尼 LUX-lung 3研究对象大部分来自亚太地区，而LUX-lung 6 研究则是以中国地区为主。这两项研究都是全球该类研究中的大样本量研究，特别是LUX-lung6，达到364例。结果令人欣喜，阿法替尼组与吉西他滨+ 顺铂组的中位PFS 期分别为11.0个月和5.6个月，前者远优于后者。

        这一系列研究的另一个看点，在于涉及了EGFR 基因少见突变的疗效，T790M 突变、外显子20插入及其他罕见基因突变者的中位有效持续时间分别是8.2、7.1、11.1个月，而且在有效率(RR)、PFS、OS、肿瘤缩小程度 上，阿法替尼也显示出一定的效果。

        因此，第二代EGFR TKI有两大特点，一是疗效持续稳定，可重复性好;二是对少见突变有一定疗效。未来，对TKI的使用空间就很大了。

        Dacomitinib 大家可能对这个药物还不是十分熟悉，但其一亮相就“一石激起千层浪”。因为其与第一代TKI吉非替尼进行了头对头比较。全球要入组440例患者，中国要入 组210例，该研究最近已经启动。第一代、第二代究竟谁胜谁负?两年后见分晓。

        第三代EGFR TKI

        AZD9291是第三代EGFR TKI。该药一个非常大的特点是其对野生型几乎没有作用，因此，该药的皮疹发生率将比较低，副作用是非常小的，同时对T790M突变有较佳的作用。

        液体活检

        治疗疗效的监测2013年，液体活检也在扮演着越来越重要的角色。FAST-ACT2的研究者收集所有患者的血，通过动态监测治疗周期看 EGFR 突变的情况。对于接受EGFR TKI 治疗的患者，第3 周期检测为EGFR突变者，其ORR为33%，PFS期为7.2个月，OS 期为18.2 个月;而对于第3 周期EGFR 没有突变者，ORR 为66%，PFS 期为12.0个月，OS期为31.9个月，第3周期能检测到EGFR 突变者疗效不佳，这可能提示EGFR TKI 已抑制不住肿瘤了。对于接受GC+E化疗组患者，第3周期检测为EGFR突变者，ORR为67%，PFS期为7.8个月，OS期为17.7个月;对于第3 周期EGFR非突变者，ORR 为83%，PFS 期为16.6 个月，OS 期为32.4个月。

        可见，液体检测有望用于治疗过程中疗效的监测。

        CTC拷贝数北京大学肿瘤医院王洁教授的团队2013年12月9日发表于PNAS的一项研究结果表明，不同CTC都展现出高度一致的全基 因组拷贝数变化模式，与同一患者的转移肿瘤组织的拷贝数变化模式一致;在不同的肺腺癌患者中，CTC展现的全基因组拷贝数变化模式具有高度的相似性;首次 在CTC中观察到的高度一致的拷贝数变异模式将会改变传统上对肿瘤异质性的理解，揭示了特定的拷贝数变异在肿瘤形成及转移中发挥了重要的作用。

        液体活检的可能应用未来，液体活检的可能应用领域包括：可以补充肿瘤组织检测的不足;实现疾病过程的监控;疗效判断;治疗决策的依据，这些都需要做大量研究。

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   “2014”新靶点将引领未来新领域的拓展

   PD-1 和PDL-1

    T 细胞活化在肺癌治疗中显示出了一定的治疗机会。抗CTLA-4 抑制剂和抗PD-1抑制剂均表现出了针对淋巴T细胞的作用，主要是调动机体淋巴细胞来抗击癌细胞。而抗PD-L1抑制剂则是针对肿瘤细胞来发挥作用的。因 此，未来发展策略有可能是把抗PD-1抑制剂与抗PD-L1抑制剂结合起来，增加敏感性。就这三类药物而言，副作用和疗效优势均占优的将是抗PD-L1抑 制剂， 如nivolumab， lambrolizumab，MDPL3280A，BMS-936559，pidilizumab。

     cMET 抑制剂

     EGFR TKI 耐药很多是与MET 相关的。其中，cMET抑制剂INC280相关研究正在进行中。

    FGFR 融合基因抑制剂

     FGFR 融合基因已经表现出在增强FGFR抑制剂PD173074和pazopanib上的敏感性，提示具有FGFR融合的癌症患者可能从靶向FGFR激酶抑制中 获益，更为重要的是，在不同肿瘤中都有FGFR 融合基因存在，这是不是另一个“OMA”，值得期待。