杨跃进教授：二十余载求真路，通心络破解心肌无复流防治临床难题

     急性心肌梗死（AMI）是由于冠脉血栓性堵塞所导致心肌缺血、坏死，心脏功能受损的一种可能危及生命的急性病症。目前临床上首选“再灌注治疗”方案，即通过支架植入或溶栓药物，使完全闭塞的大血管重新开通，从而使缺血组织获得再灌注。

     然而，在实际临床中，冠脉开通后仍有约30%~37%的患者存在心肌“无复流”，同时还有部分患者虽然恢复了心肌灌注，但心肌损伤反而加重，即发生了“再灌注损伤”，影响手术预后。这也成为当今再灌注治疗时代亟待解决的国际性难题，是领域内专家学者所广泛关注、共同期盼得到有效治疗的难题。

      在近日举办的第十八届国际络病学大会暨第九届中西医结合血管病学大会上，中国老年医学学会心血管病分会会长、中国医学科学院阜外医院杨跃进教授就通心络治疗急性心肌梗死、防治心肌无复流的机制及相关研究进行了深度讲解，再次完整阐述了通心络从基础到临床的循证历程，分享了通心络改善微循环、破解AMI冠脉再灌注临床难题的独特作用。本文特整理精彩内容，以飨读者。

机制探索：通心络保护微血管内皮结构和功能，降低心肌无复流发生

      “微血管‘堵塞’是心肌无复流发生的主要机制，包括微栓子栓塞、微血管内皮细胞和心肌细胞水肿、缺血再灌注损伤、微血管结构完整性破坏、血管痉挛等。”杨跃进教授指出，保护微血管是防治心肌无复流的重要节点。心肌微血管是由内皮细胞外面包裹一层基膜组成，故保护内皮细胞结构和功能可能才是防治心肌无复流的关键所在。

     既往研究显示，通心络胶囊具有保护血管内皮细胞功能的作用。因此，其有望能够防治心肌无复流。为探究此问题，杨跃进教授团队开展了相关动物实验，研究结果显示通心络能够明显降低心肌无复流范围和梗死范围。进一步观察发现，相较于对照组明显的炎症细胞外漏现象，使用通心络后炎症细胞多数局限在血管内，且心肌炎症因子P选择素（P-selectin）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的mRNA和蛋白表达均显著降低，说明通心络能够抗炎症细胞浸润和红细胞外溢；此外，对微血管结构的观察中发现，对照组微血管内皮细胞肿胀并突向管腔，而通心络治疗组的内皮细胞较完整，同时钙黏蛋白（VE-cadherin）的表达水平增加，说明通心络具有保护微血管完整性的作用，能够有效保护微血管结构和功能。

     基于此，杨跃进教授团队参与了吴以岭院士领衔的中医药领域首个973项目课题，提出了“通心络能够保护微血管内皮结构和功能，减轻心肌无复流、改善心肌再灌注、缩小心肌无复流和梗死范围、保护心功能和预后”的研究假说，并通过二十余年的探索完成了7项实验研究和1项多中心临床研究。

     杨跃进教授团队在中华小型猪身上建立AMI/再灌注模型，并进行预给药后测定无复流范围。结果显示，通心络预给药1~3小时，能缩小心肌无复流和梗死面积分别达80%和32%，且该效用能被内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂完全消除。该研究证实了通心络可以通过激活蛋白激酶A（PKA）通路增加eNOS磷酸化。该研究结果发表于《美国生理学杂志》，也是中医药迈出国门、走向国际的代表研究之一，使通心络相关研究及临床价值获得了国际认可。

     此外，研究发现，通心络可以抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）和P-selectin，抗炎作用明确。通心络可以降低微血管渗透性，减轻组织、细胞和线粒体水肿，抑制水通道蛋白表达，且能够被PKA抑制剂消除。通心络对心肌微血管屏障的保护作用，能够有效避免红细胞渗出至微血管以外区域对心肌细胞造成损害。

     综上所述，通心络的主要作用机制总结为：通心络能够通过激活PKA通路增加eNOS磷酸化和活性，提高内皮间连接蛋白表达，从而保护微血管内皮结构和功能、缩小心肌无复流面积，减轻心肌出血、炎症、抗氧化应激、细胞凋亡，缩小心肌梗死面积。

临床验证：通心络防治心肌无复流获临床研究证实

      基于前期对通心络机制的探索，为探究通心络胶囊在临床实践中的效果，杨跃进教授团队开展了“通心络胶囊防治AMI介入治疗后心肌无复流的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究”--ENLEAT 研究，以评估AMI患者在急诊介入手术前及术后服用通心络胶囊对心肌无复流的防治效果。

      结果显示，患者行PCI手术24小时后，常规西药治疗基础上加用通心络胶囊能明显降低ST段抬高幅度（P=0.0016），加速ST段回落速度（P=0.0021），降低心电图无复流发生率达36.6%（34.26% vs. 54.05%，P=0.0031）；心肌声学造影和核素心肌充盈缺损指数结果表明，通心络胶囊能够改善心肌血流灌注，缩小心肌梗死面积；超声心动图数据发现，通心络胶囊能够减少节段性室壁运动异常，改善再灌注后的心功能（P＜0.01）。

直接证据：通心络双重、双向保护微血管内皮细胞和心肌细胞得到确证

     基础研究和临床循证均证实了通心络的有效性和安全性，但杨跃进教授团队仍不满足于现状，开始寻找能够佐证通心络作用机制的直接证据。为探究通心络是否能够直接对抗缺氧/复氧时心脏微血管内皮细胞（CMEC）的凋亡，课题组进行了细胞和动物层面的系列研究。结果显示，通心络能够抑制CMEC凋亡，减少凋亡相关蛋白表达，且这种作用能够被MEK/ERK通路抑制剂消除。这表明通心络可以通过激活MEK/ERK通路，促进自噬、减少凋亡，对CMEC具有直接保护作用。

     为进一步探索通心络保护CMEC的物质，课题组开展了蛋白组学研究。研究发现，通心络能够保护24种心肌微血管内皮细胞所靶向的细胞因子，其中4种最为主要，分别为血管生成素样蛋白4（ANGPTL-4）、血管内皮生长因子（VEGF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、神经调节蛋白（NRG-β1）。在这4种细胞因子中，既往对于VEGF和G-CSF的研究较多，因此杨跃进教授针对研究相对较少的ANGPTL-4开展了更深入的研究，结果显示，通心络能够激活高糖下过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-α）/ ANGPTL-4通路，增加ANGPTL-4表达，提升PPAR-α活性，从而有效保护心肌微血管屏障功能。

     微血管内皮细胞和心肌细胞的关系就像“鱼和水”。为探索通心络是否可直接保护心肌细胞，杨跃进教授团队亦开展了相关基础研究。结果发现，通心络通过激活miR-128-3P/ p70s6k1信号通路，减少心肌细胞凋亡和梗死面积，直接保护缺血再灌注损伤的心肌细胞。

     与此同时，课题组还发现，通心络预处理的心肌细胞，能够通过外泌体水平转移linc-ROR，从而激活CMECs中的p70s6k1/eNOS信号通路，说明通心络直接保护心肌细胞的作用可能是通过释放外泌体实现的。此外，杨跃进教授团队进一步的细胞和动物研究首次发现，心肌细胞能够对话（crosstalk）内皮细胞，是强化保护心肌细胞的机制，同时该研究再度证实了通心络激活p70s6k1/eNOS信号通路从而强化保护心肌细胞的作用，揭示了linc-ROR/p70s6k1/eNOS通路可能是心肌细胞强化保护的核心机制。

     AMI已进入再灌注治疗时代，随着国家对医疗资源下沉的推动，目前再灌注治疗已普及至县级。尽管如此，临床工作中依旧有病患死亡的案例。为了进一步探索急性心肌梗死患者的死因，杨跃进教授团队首先分析了2010年北京市注册资料，结果显示AMI再灌注治疗后患者死亡的主要原因是病情危重（67.3%）、PCI治疗相关并发症及合并症等。其中，占比高达28.1%的机械并发症，包括心脏破裂、乳头肌断裂等，是重要的致死因素。

     然而遗憾的是，目前全球范围内都没有针对机械并发症的相关治疗推荐。为解决这个难题，综合常规方案及通心络胶囊在改善微循环方面的独特优势。杨跃进教授课题组开创性提出中西融合的“心三联”方案，即联合应用通心络、负荷他汀和尼可地尔。

     为探索“心三联”疗法的有效性和安全性，杨跃进教授团队首先对中国医学科学院阜外医院连续两年临床资料进行分析。分析发现，2015年医院共收治959例AMI患者，死亡17例，其中因心脏破裂死亡8例，占死亡患者的47%。并且，多数患者发生心脏破裂的地点在院内，而非发生在院外来不及救治所致。

     2016年起，杨跃进教授团队开始对所有存在心肌无复流、来院治疗较晚、高龄女性、治疗效果不好的患者使用负荷他汀+通心络+尼可地尔的“心三联”疗法。在2016年共收治患者1010例，死亡15例，其中心脏破裂3例，占死亡患者的20%，且3例均为发病12小时内的患者，入院前就已发生心脏破裂。

     基于多年的研究和临床应用，杨跃进教授指出，通心络胶囊除能够减少心肌无复流外，还可以保护微血管结构和功能完整性或屏障功能，防治AMI心肌无复流，防治心肌出血，有望预防AMI患者的心脏破裂。“心三联”方案破解了困扰医学界多年的心梗两大难题，即心肌无复流和心脏破裂，对降低心梗患者的再住院率和死亡率具有重大意义。

终上所述，杨跃进教授总结出通心络胶囊在临床应用的五大指征：

所有AMI（STEMI）患者：如有指征应使用；

所有AMI并发心肌无再流（上抬ST段回落不良）的患者：必须使用；

 所有AMI晚期PCI或溶栓成功者：有望预防心脏破裂；

 所有AMI未行冠脉再通治疗者：或可预防其并发症和心脏破裂；

 AMI病情越重越应使用：可能救命。  

结语

     历经基础研究、临床试验和直接证据探索，大量研究证据和临床数据显示，通心络对微血管内皮细胞和心肌细胞具有双重、双向的保护作用；对急性心肌梗死（STEMI）患者而言通心络胶囊具有改善心肌再灌注、缩小心梗无再流范围和梗死面积、改善心功能的作用，在解决AMI无复流这一国际难题中取得重大进展，并获得国际上的高度评价。

     中医药是中华文明的瑰宝，凝聚着中国人民和中华民族的博大智慧。杨跃进教授再次呼吁，医疗各界应努力挖掘中医学的伟大宝库，并加以提高，为更多疾病治疗探索新的方案。