脓毒症急性肾损伤发病机制和诊断治疗的新认识

急性肾损伤（AKI)可表现为由多种原因造成的肾功能急剧下降，是影响多器官多系统的临床重症。按照AKI的RIFLE'危险（Risk)(损伤（Injury)(衰竭（Failure)(丧失(Loss)(终末期肾病（End-stagerenaldisease)]定义，约8%的住院患者、超过50%的危重病患者合并有AKI，而罹患AKI并需要透析干预者占所有危重病患者的5%，其病死率高达30%〜60%。

脓毒症及脓毒症休克是造成重症患者AKI最主要的原因，调查显示ICU超过50%的AKI与脓毒症相关。脓毒症AKI已成为医务工作者面临的重大医疗问题。

随着医疗技术的进步，容量管理、内环境监控、器官支持的水平不断提高，然而脓毒症AKI的病死率仍然居高不下，促使我们重新审视对脓毒症AKI的传统理解。本综述从发病机制、诊断、治疗等方面阐述脓毒症AKI研究的最新进展。

一、发病机制

1.低血流灌注：

过去普遍认为，脓毒症AKI源自脓毒症休克引起的肾前性灌注不足。如果该假说成立，维持肾脏灌注应该是脓毒症AKI最有效的防治手段。

有研究者观察到脓毒症减少肾脏血流；肾脏灌注不足在降低GFR的同时，还因缺血缺氧造成急性肾小管坏死。但Ravikant和Lucas却发现猪在脓毒症时表现为肾脏血流增加，Brenner等在脓毒症患者的肾血管内置入监测导管后发现尽管肾脏血流正常，这些患者仍发生了AKI。

需要注意的是，肾脏灌注正常并不能完全排除“缺血”在脓毒症AKI的发病过程中的作用，因为皮质髓质血流重分布、肾脏代谢加快造成的“相对缺血”都可能被掩盖在整体血流正常的假象下。

为此Bellomo等动态监测了羊脓毒症AKI模型肾内血流和代谢的情况，却发现AKI时肾脏皮质髓质的血流无明显改变，也没有出现ATP减少等能量不足的表现，与肾动脉夹闭后缺血性AKI表现出的ATP减少的情况截然不同。高心输出量的山羊脓毒症模型在肾脏血流增加300%的情况下，GFR却下降80%，血清肌酐水平升高了4倍。

2.炎性介质释放：

除全身性炎症反应综合征（SIRS)以外，脓毒症患者抗炎反应的水平也决定病情进展。学者观察到脓毒症AKI病程中多种细胞因子的表达均有不同程度的上调，例如血浆和肾脏组织中TNFa的水平倍增。

注射TNFα能显著加重脓毒症AKI的病情，而使用抗体中和TNFα可有效预防脂多糖诱发的AKI。Cunningham等观察到TNFa受体TNFR1敲除小鼠对于腹腔注射脂多糖诱导的AKI具有较好的抗性。

然而，在一项早期脓毒症的研究中，Benes等却发现虽然猪脓毒症模型的循环TNFα水平明显上升，但AKI组和非AKI组之间差异无统计学意义。

细胞因子不仅对肾脏实质细胞具有直接损伤，还能通过促进其他炎性介质如活性氧、血栓烷K等的释放，引起血管的收缩、微血栓形成等加重脓毒症AKI。

最近一项多中心研究亦指出，脓毒症AKI的严重程度与循环IL-10、IL-6以及血管性血友病因子（vWF)蛋白酶的浓度相关，细胞因子基因的多态性也可能增加脓毒症AKI的易感性。

3.细胞凋亡：

在脓毒症AKI患者肾活检标本中，研究者发现了肾小管上皮细胞凋亡，提示凋亡可能是脓毒症AKI的发病机制。使用脓毒症患者的血浆刺激体外培养的肾小管上皮细胞和足细胞可诱发凋亡，据此推测体循环中的某些因子能够引起肾脏细胞的程序性死亡。

另一方面，抑制Capas级联系统则可以改善脂多糖诱导的肾脏损伤，例如Caspae-8和-3的抑制剂通过降低NF-KB活性、对抗TNFa对肾脏的损害，证实抑制上皮细胞凋亡对AKI具有保护作用。

此外，肾小球血管内皮细胞凋亡也参与了脓毒症AKI的病理机制。在革兰阴性菌感染时，循环中的内毒素和TNFa等共同诱发内皮细胞凋亡和AKI。内皮细胞损伤后微血栓形成，肾小球滤过液返漏，最终导致GFR的下降和AKI。

二、诊断

1.脓毒症AKI诊断标准：

脓毒症AKI需同时满足脓毒症和AKI的诊断，并排除其他导致AKI的病因。脓毒症是指由细菌或高度可疑感染灶引起全身感染，并至少包括体温、心率、呼吸频率（或血气）、外周血象中的两项异常。AKI的首个诊断标准是由急性透析质量倡议小组（ADQI)于2004年提出的RIFLE标准，AKI患者的死亡率随RIFLE等级等升高而增加。

2007年，急性肾损伤协作组（AKIN)制定了AKIN标准，强调血肌酐的动态变化。2012年3月，提高肾脏病整体预后工作组（KDIG0)发布了《KDIG0急性肾损伤临床实践指南》，在RIFLE和AKIN标准的基础上提出了兼顾未成年人的AKI定义 (表1)。

KDIG0标准涵盖了血肌酐和尿量，并考虑了血肌酐的相对变化和绝对水平，从一定程度上减少了因临床指标不足而贻误AKI诊断的情况。

2.早期标记物：

肌酐和尿量等在AKI早期不够敏感，多种新标记物可能有助于脓毒症AKI的早期诊断。中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白（NGAL)正常情况下低水平表达于肾脏、乳腺、肝脏等器官，AKI时远端肾小管高表达NGAL并经尿液排出，2h左右尿NGAL水平即显著升高。

2009年一项Meta分析发现NGAL对AKI的诊断比值比为18.6，曲线下面积为0.815，认为NGAL可以作为诊断AKI的有效指标。肾脏损伤分子-1(KIM-1)由损伤的近端肾小管上皮细胞分泌，其他组织器官损伤均不会升高尿KIM-1水平，具有较好的特异性，目前已有能快速检测KIM-1的试纸。肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP)是一种由近端肾小管分泌的蛋白。

研究者发现脓毒症AKI病死者平均L-FABP浓度显著高于存活者，其曲线下面积达到0.99，提示L-FABP对预后评估有一定价值。高迁移率族蛋白4(HMGB-1)是高度保守的染色质蛋白，脓毒症患者血清中HMGB-1维持在较高水平，为脓毒症AKI的监测提供了新的时间窗。

其他AKI的标记物包括尿微球蛋白、尿N-乙酰-'D-氨基葡萄糖苷、白蛋白等，但易受炎症状态、营养水平等混杂因素的影响。上述研究多基于缺血性或药物相关AKI模型，其在脓毒症AKI中的早期诊断价值需要更多实验予以明确。

三、治疗

1.改善肾脏灌注：

脓毒症休克常由微循环障碍引起，而心排量却可能增加；脓毒症休克患者补液充分性常较难判断。有学者提出使用血桨乳酸水平、混合静脉氧饱和度、胃黏膜内pH值等参数，但尚无一项指标能整体反映容量复苏的充分性。

目前最好的评估方法仍是建立在临床指标(平均动脉压、尿量、皮肤颜色等）和实验室指标（fL酸等）基5出上的综合判断。一项比较人白蛋白和生理盐水的随机对照实验认为两者治疗AKI的扩容效果和疾病转归差异并无统计学意义。

羟乙基淀粉溶液是另一种常用的扩容胶体液，但对于AKI的作用存在争议。Meta分析认为羟乙基淀粉会增加脓毒症患者并发AKI的风险以及病死率。

因此KDIG0AKI指南推荐在不存在失血性休克的情况下，使用等张晶体液进行AKI的扩容治疗，而对于脓毒症AKI患者应避免使用羟乙基淀粉扩容。对于脓毒症AKI患者，单纯补液常不足以维持组织灌注，此时需要同时使用血管活性药物。

多巴胺能选择性增加内脏血流，被视作升压的一线用药。但一项大型随机对照实验认为低剂量多巴胺并不能保护肾功能，因此最新的KDIG0AKI指南不推荐应用多巴胺治疗AKI。

去甲肾上腺素有强烈的缩血管和升压效果，但存在影响外周灌注的风险。研究发现利尿剂除能增加尿量外，对肾功能并无实质性改善，甚至有恶化肾功能的风险，指南不推荐在无容量负荷过重时使用利尿剂进行AKI的预防和治疗。

2.肾脏替代治疗（RRT)：

ADQI小组曾建议在肌酐升高2倍、GFR降低>50%或尿量超过12h<0.5ml•h-1•kg-时予以RRT，但由于上述指标有一定滞后性，学界对开始RRT的时机仍有争议。

2012年KDIG0AKI指南并没有对开始RRT的指征作出明确规定，而是建议临床医生根据患者实际情况进行调整。动物研究发现早期行RRT可改善脓毒症存活率，回顾性的临床实验也认为早期给予RRT可改善患者预后。

KDIG0AKI指南建议患者肾功能已恢复或拟姑息治疗时停止RRT，但撤机的具体指征仍不明确。与传统的间断性血液透析相比，持续性RRT治疗时间长、单位时间治疗剂量小、血流动力学干扰轻，在脓毒症AKI治疗中具有广阔的应用前景。

研究发现血液滤过治疗脓毒症的效果优于血液透析滤过，可能与对流模式对细胞因子的有效清除有关，但一项针对儿童的观察性研究则认为两种模式差异无统计学意义。

近年来新型RRT取得了长足进展，如脉冲式高容量血液滤过可能改善脓毒症AKI患者的血流动力学；高截止血液滤过能较有效地清除大分子炎性介质；持续性缓慢低效透析易于维护、花费少；生物人工肾可加速循环中炎性因子的清除、模拟肾小管的代谢和内分泌功能，有利于纠正机体异常免疫状态血桨吸附能有效减少细胞间黏附分子，抑制白细胞的募集。

Ronco等比较了不同超滤剂量对AKI预后的影响，认为较大的剂量能提高患者存活率。但此后的多篇报道则认为治疗剂量对存活率无显著影响，例如RENAL研究将1508例接受持续性血液透析滤过的患者分为高剂量组[(33.4±12.8)ml•kg-1•h-1]和低剂量组[(22±17.8)ml•kg-1•h-1]，两组的90d生存率和肾脏存活率差异无统计学意义。综合现有证据应认为，治疗AKI倾向于标准RRT剂量、而非一味加大治疗强度。

3.其他治疗：

机械通气有助于稳定机体内环境，为脓毒症AKI患者肾功能恢复创造条件；呼气末正压（PEEP)模式虽然可改善氧合，但存在引起气道损伤、扰乱血流动力学的风险。

合并急性呼吸窘迫综合征的脓毒症患者采取俯卧位能改善氧合、减少二氧化碳分压，但并不能增加患者生存率。需要注意的是，机械通气可能会进一步引起肺内和血桨中炎性介质的释放，造成肾脏损害；应用低潮气量通气的患者则不易发生AKI。

因此对需机械通气的脓毒症AKI患者应谨慎使用高潮气量的治疗参数。Hebbar等发现，低剂量的糖皮质激素能够降低脓毒症休克患者的病死率，但使用指征较难把握。

CaSpaSe系统及其上游的MEK、GSK3β分子等是介导凋亡的信号通路，研究发现Caspase抑制剂zVAD、MEK抑制剂U0126、GSK3β抑制剂TDZD-8对动物AKI模型有保护作用。其他治疗还包括抗氧化剂、TNFct抑制剂、血管内皮生长因子等。虽然这些药物在动物实验中显出良好的治疗作用，但临床研究中还没有确切结论。

四、结语

脓毒症AKI是临床常见危重症。过去认为脓毒症AKI是由肾脏低灌注引起，但研究发现在肾脏血流正常甚至增加的情况下仍可能发生AKI；而炎性因子风暴、细胞凋亡亦可能参与了脓毒症AKI的发病过程。

AKI的诊断分期经历了从RIFLE、AKIN到KDIG0标准的演变，最新的KDIG0标准涵盖尿量和肌酐的绝对和相对水平，并且兼顾了未成年人群。NGAL、KIM-1、L-FABP等AKI敏感标志物可能有助于脓毒症AKI的早期防治。

脓毒症AKI的治疗包括控制原发感染、改善肾脏灌注、RRT等，面对日新月异的RRT模式，临床医生需要根据患者的实际情况采取个体化治疗方案。新型治疗药物如TNFct抑制剂、抗氧化剂、Caspas抑制剂等在动物实验中展现出令人振奋的前景，但有待临床研究的进一步验。