Lancet oncol：根据DPYD基因型适当降低尿嘧啶剂量可减少其毒副作用
2018-10-29 MedSci MedSci原创
尿嘧啶治疗可造成严重的毒副作用，发生率高达30%，通常是由于二氢嘧啶脱氢酶(DPD)编码基因（DPYD）突变导致DPD活性降低所引起的。现研究人员前瞻性筛查四种最常见的DPYD突变（DPYD*2A [rs3918290，c.1905+1G>A， IVS14+1G>A]，c.2846A>T[rs67376798，D949V]，c.1679T>G [rs55886062，DPY
尿嘧啶治疗可造成严重的毒副作用，发生率高达30%，通常是由于二氢嘧啶脱氢酶(DPD)编码基因（DPYD）突变导致DPD活性降低所引起的。现研究人员前瞻性筛查四种最常见的DPYD突变（DPYD*2A [rs3918290，c.1905+1G>A， IVS14+1G>A]，c.2846A>T[rs67376798，D949V]，c.1679T>G [rs55886062，DPYD*13，I560S]和c.1236G>A[rs56038477，E412E]），探究根据DPYD基因型调整尿嘧啶用药剂量对患者安全性的影响。
本研究是在新西兰的17家医院开展的前瞻性、多中心的安全性分析，招募年满18岁的打算进行以氟嘧啶为基础的抗癌治疗（单用卡培他滨或氟尿嘧啶，或结合其他化疗药物或放疗）的癌症患者，不限肿瘤类型。研究人员对DPYD*2A、c.2846A>T、c.1679T>G和c.1236G>A进行基因分型。DPYD杂合突变携带者初始治疗剂量减少25%（c.2846A>T和c.1236G>A）或50%（DPYD*2A和c.1679T>G），DPYD野生型（即无突变的）患者按标准疗法治疗。主要结点：氟嘧啶相关的严重毒副作用的发生率。
2015年4月30日-2017年12月21日，共招募了1103位符合要求的患者，其中85位（8%）为杂DPYD杂合突变携带者，1018位（92%）为DPYD野生型患者。总体上，尿嘧啶相关的严重毒性在DPYD突变携带者中的发生率要高于野生型患者（33/85[39%] vs 231/1018[23%]；p=0.0013）。基因型导向给药 vs DPYD*2A、c.1679T>G、c.2846A>T和c.1236G>A携带者的既往队列的尿嘧啶相关的严重毒性的相对风险[RR]分别是1.31（95% CI 0.63-2.73）vs 2.87（2.14-3.86）、无毒性 vs 4.30 (2.10–8.80)、2.00（1.19-3.34）vs 3.11（2.25-4.28）和1.69（1.18-2.42）vs 1.72（1.22-2.42）。
综上所述，前瞻性DPYD分型可用于日常临床实践，DPYD分型导向的剂量缩减可提高尿嘧啶治疗的安全性。对于DPYD*2A和c.1679T>G携带者，尿嘧啶初始剂量可降低50%。对于c.2846A>T和c.1236G>A携带者，初始治疗剂量是否可降低50%（取代25%）仍需要进一步研究。鉴于尿嘧啶是最常见的抗癌药，该研究提示DPYD基因型导向的个体化给药或可成为一种新的标准疗法。
原始出处：
Linda M Henricks，et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer： a prospective safety analysis. The Lancet Oncology.October 19，2018.https：//doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30686-7
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