JNCI：PIM激酶抑制剂AZD1208 用于原癌基因导致的前列腺癌的治疗
2015-02-23 范伟 MedSci原创
背景：PIM1激酶在人类前列腺癌(pc)的c-MYC基因上过表达，显著增强了c-MYC-诱导的致瘤性。我们研究新型的口服PIM抑制剂AZD1208对前列腺肿瘤发生和复发的效果。方法：一只c-MYC/ Pim1-转导组织重组的模型小鼠，Myc-CaP同种异体移植和人类前列腺癌异种移植，采用AZD1208给药治疗(n=5-11每组)。雄激素-敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)模型进行研究，
背景：PIM1激酶在人类前列腺癌(pc)的c-MYC基因上过表达，显著增强了c-MYC-诱导的致瘤性。我们研究新型的口服PIM抑制剂AZD1208对前列腺肿瘤发生和复发的效果。
方法：一只c-MYC/ Pim1-转导组织重组的模型小鼠，Myc-CaP同种异体移植和人类前列腺癌异种移植，采用AZD1208给药治疗(n=5-11每组)。雄激素-敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)模型进行研究，缺氧和辐射的影响也作为研究对象。RNA序列被用来分析药物诱导基因表达的变化。结果用χ2测试进行分析。T检验和非参数的惠特尼U检验。所有统计测试都是两面的。
结果：AZD1208在组织重组，Myc-CaP和人类前列腺癌异种移植模型上均抑制肿瘤的发生。PIM抑制降低了c-MYC/ Pim1移植的增长率54.3±39%(P < .001)，降低了细胞增殖率46±14%(P = .016)，以及增加了细胞的凋亡率326±170%(P = .039)。AZD1208抑制多个促进肿瘤发生的通路，包括MYC基因序列。然而，它也下调p53通路。缺氧和辐射诱导在前列腺癌细胞上的PIM1，AZD1208充当一个辐射敏化剂。从复发中建立肿瘤细胞系，AZD1208-抵抗的肿瘤再次显示对p53通路的下调。辐照AZD1208-处理的肿瘤更强劲的下调p53，这为联合治疗的有效性提供了一个可能的解释。最后发现AZD1208-抵抗的基因信号与前列腺癌患者的生化复发有关。
结论PIM抑制是用于MYC-诱导的前列腺癌包括去势抵抗性前列腺癌的一种潜在治疗手段，其效力可能通过活化p53通路得到增强，如辐射。
原始出处
Austin N. Kirschner, Jie Wang, Riet van der Meer, Philip D. Anderson, Omar E. Franco-Coronel, Max H. Kushner, Joel H. Everett, Omar Hameed, Erika K. Keeton, Miika Ahdesmaki, Shaun E. Grosskurth, Dennis Huszar, Sarki A. AbdulkadirDisclosures.PIM Kinase Inhibitor AZD1208 for Treatment of MYC-Driven Prostate Cancer.J Natl Cancer Inst. 2015;107(2)
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