纤维蛋白原减少也来“假的“

前 言

本例患者因宫腔粘连手术治疗，多家医院发现纤维蛋白原（FIB）低，予以血浆输注等对症治疗。后复查发现FIB仍偏低，来我院就诊。经临床医师与实验室沟通，需要排除“异常纤维蛋白原”的可能，咨询是否可提供免疫法检测FIB抗原。实验室无法提供免疫法FIB抗原检测，但可用替代性方法——PT衍生法检测获得类似效果。检测结果显示：PT衍生法FIB结果2.54 g/L，Clauss法0.51g/L。PT衍生法结果/Clauss法结果为4.98，>1.43，结合患者PT和APTT正常、TT延长，提示遗传性异常FIB血症，找到患者FIB（Clauss法）低的原因，可避免该患者过度医疗造成的医疗资源的浪费。

案例经过

患者于2018.5.29行外周血染色体核型分析提示46，XX，inv(20)(p13q13.1)，曾有1次胎儿畸形及2次胎停病史。2021.9.10因“自然流产”至xx医院就诊，查凝血功能发现PT 13.1s，APTT 34.5s，TT 31.30s？↑，FIB0.67g/L↓，D-二聚体？0.77mg/L↑。当时无自发性出血表现，后多次查凝血功能均提示FIB低下。

2022-2因宫腔粘连在xx医院手术治疗，查FIB仍偏低，自诉予输血浆对症治疗，输血后未复查凝血功能。2022.7.1至xx医院复查凝血功能发现PT 14.6s↑，APTT 40.6s？，TT 36.8s↑，FIB0.74g/L↓↓，查抗核抗体，T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白无殊。自诉平时有乏力，伴头晕，偶有牙龈出血，无皮肤黏膜出血，月经量无明显增多，无腹痛腹胀，无血尿，为进一步治疗，前来我院就诊，拟“凝血功能异常”收住入院。

入院后检查凝血功能常规显示PT 12.7s，国际标准化比值1.07，APTT 32.1s，TT 31.4s (轻度延长)，FIB(Clauss法)0.51g/L，PT衍生法FIB2.54g/L。最终以PT衍生法报告结果（图1-3）。

图1 FIB(Clauss法)0.51g/L

图2 PT衍生法FIB2.54g/L

最终诊断为凝血功能异常。

案例分析

临床案例分析

患者因自诉平时有乏力，伴头晕，偶有牙龈出血，无皮肤黏膜出血，月经量无明显增多，无腹痛腹胀，无血尿，为进一步治疗，前来我院就诊，拟“凝血功能异常”收住入院。

使用PT衍生法结果/Clauss法初步诊断遗传性异常纤维蛋白原血症后，建议基因测序检查，未果。但诊断也基本明确，凝血常规检查除TT外基本正常，临床上也没有明显出血倾向，无需输注血浆等成分，为患者节约医疗支出发挥了不少作用，并在之后检查中提供依据，方便后继诊疗，患者对诊疗结果满意。

检验案例分析

本院抗核抗体、磷脂综合征抗体以及血管炎抗体等多项自身抗体检测显示阴性。凝血功能检测与外院相似，检测结果PT和APTT正常、TT延长，PT衍生法FIB结果2.54 g/L ，Clauss法0.51g/L。PT衍生法结果/Clauss法结果为4.98。提示遗传性异常FIB血症。

Clauss法是美国国家临床实验室标准委员会推荐的常规检测方法，临床上通常用此报告FIB，PT衍生法因溯源性和标准化问题仅供参考，一般不报告，甚至不注意。本实验室事先得到临床咨询，故注意观察两者差异。检测结果比值明显超过1.43，强烈提示存在异常FIB。

据有关文献研究报道PT衍生法/clauss法的结果>1.43时，对遗传性异常纤维蛋白原血症诊断的特异性和敏感性为100%。在正常对照和先天性纤维蛋白原异常症患者中此法与免疫（ELISA）法具有良好的相关性。故这一方法可替代抗原法检测异常FIB[1]。

知识拓展

异常FIB血症是一种相对罕见的疾病，最常见于杂合状态。已在编码FIB肽链（FGA、FGB或 FGG）的所有三个基因中鉴定出超过600种与异常FIB血症相关的突变。患者的FIB水平正常，FIB分子异常。通常，突变影响FIB向纤维蛋白单体的转化（蛋白水解步骤）、纤维蛋白单体向聚合物的转化（自发聚合步骤）或纤维蛋白聚合物的交联。

一些突变影响凝血酶结合或纤维蛋白肽裂解，并与纤维蛋白肽A 或 B的异常释放有关（图4）。由于所涉及的突变的异质性，临床特征差异很大。约50%的异常FIB血症患者没有出血症状或其他临床表现，并且是在因无关原因进行实验室检查并发现意外异常结果时偶然发现的。约25% 个体有出血并发症，25%有血栓形成[2]。除了FIB Oslow和FIB Oklahoma已知异常先天性FIB血症患者TT和毒蛇凝血酶时间均延长[3]。

图4 纤维蛋白原结构及纤维蛋白形成示意图

FGA、FGB或FGG三种基因分别编码α、β、γ三条链。异常可影响各个环节。

由于TT检测采用标准化的凝血酶检测血浆中抗凝物质的存在。常见的抗凝物质有普通肝素、II因子拮抗剂(达比加群)、磷脂抗体等，可导致TT延长。本例患者没有相关疾病史以及用药史，狼疮样抗凝物以及抗磷脂抗体检测均阴性，并不支持该项诊断。目前推测异常FIB无法与TT试剂中标准化的凝血酶有效结合，导致凝血酶检测活性降低。而PT衍生法是检测PT同时测定凝固终点和起始点光散射强度的差值来推算Fg浓度。通常不能与Clauss法中标准化的凝血酶反应的异常FIB，在PT中可与患者本身存在的凝血酶反应，故后者结果更能反应真实纤维蛋白原含量（结果较高）。这是两种方法结果差异对提示异常FIB的方法学基础。

案例总结

本例患者主要表现为TT异常，低FIB血症，本实验室用PT衍生法检测结果与Clauss法检测结果的差异性，证明了异常FIB血症的存在，及时终止患者不必要的血浆输注，避免医疗资源的浪费。

Clauss/PT衍生法比值（cutoff：>1.43）可以作为异常FIB血症的筛查指标。此方法在具有凝血功能检测的实验室中易于开展，没有额外的试剂成本，以便发现一些潜在的患者，及时提示临床做出准确合理的患者评估。

专家点评

点评专家：浙江大学医学院附属第四医院检验科叶向军

本案例为在多次诊疗后未发现的异常FIB血症，因临床沟通引起注意而得到诊断。若临床没有及时咨询，可能也不会引起重视而去看仪器两种方法之间的差别，而最终可能同之前医院的报告一样根据仪器传输的结果报告，而不能给临床提供更多信息。异常FIB血症实际纤维蛋白原含量要明显高于Clauss法结果，更接近于PT衍生法，使用PT衍生法为最终结果是合适的。而且宜备注Clauss法结果，使临床得到更全面的信息，引起不必要的混乱。该案例虽不罕见，考虑到明显容易漏诊倾向，尤其是首诊未发现，后面极可能因“符合历史”而大意，虽多次检测难以发现，故推荐分享。

参考文献

[1] Xiang L，Luo M，Yan J et al.Combined use of Clauss and prothrombin time-derived methods for determining fibrinogen concentrations： Screening for congenital dysfibrinogenemia[J].J. Clin. Lab. Anal，2018，32(4)：1-7.

[2] McKenzie， Shirlyn B； Landis-Piwowar， Kristin； Williams， Joanne Lynne，Clinical laboratory hematology，Fourth edition.Hoboken ： Pearson， 2020，813

[3] Murano G， Bick R L. Basic Concepts Of Hemostasis[M]. CRC Press， 2019：156.