Cell Stem Cell:神经再生又添大实锤！科学家在近百岁的AD患者脑中，发现神经再生，且再生水平与认知能力正相关
2019-05-31 奇点糕 奇点网
神经细胞，多年以来一直被认为是不可再生的，死一个就少一个。然而在2个月前，马德里自治大学的科学家们在老年人的大脑中发现了新生的神经元，动摇了神经细胞不可再生的理论。
神经细胞，多年以来一直被认为是不可再生的，死一个就少一个。然而在2个月前，马德里自治大学的科学家们在老年人的大脑中发现了新生的神经元，动摇了神经细胞不可再生的理论。
这一下可谓一石激起千层浪，在科学界引起了广泛的讨论。有认为这项研究激动人心的，也有认为其中存在缺陷，不能证明其中存在神经再生的。近日，Cell Stem Cell上一项研究再次为神经元可以再生的理论增添了一项证据。
除了上次已被发现的DCX阳性的分化中的神经细胞之外，芝加哥伊利诺斯大学的Matthew Tobin和Orly Lazarov等发现，在79~99岁的老年人大脑中，即使存在着认知障碍，也存在着保持干性没有分化的神经干细胞、增殖中的神经干细胞、刚刚完成增殖的新生神经细胞等等处于神经发生不同阶段的细胞。
而且神经发生的水平，和这些人的认知能力有关。新生神经细胞越多，认知能力越强。
此外，研究还显示，从大脑样本的捐献者死亡到检测的时间，对大脑中一些神经再生标志物的检测有明显影响，或许这就是出现许多相互矛盾的研究结果的原因。
神经细胞，尤其是海马体中的神经细胞能不能再生，一直是一个讨论的热点，各种神仙打架接连上演，比如去年就有两项结论截然相反的研究出炉：
3月份，Nature上一项中美联合的研究认为，人类大脑中新生神经元的数量会随着发育急剧下降，成年人不会产生新的神经元。而仅仅一个月之后，Cell Stem Cell上的另一项研究却显示人类的神经发生会持续终生。
不过学术界的吵架，总归是要拿试验证据说话的。为此，Tobin和Lazarov等在18位遗体捐献者的大脑中，再次对其中是否有神经元发生进行了检测。除1人外，其余的检测都在捐献者死亡后20小时内完成。
（来自pixabay.com）
这18名捐献者年龄从79岁~99岁不等，其中4位男性，14位女性，有6人被临床诊断为阿尔茨海默病（AD），6人被诊断为轻度认知障碍（MCI）。而这6位轻度认知障碍的捐献者中，又有4人的病理结果显示为AD。
研究人员对这些捐献者大脑的海马体中，带有各种神经发生标志物的细胞进行了计数。
在海马的颗粒下层（SGL）中，代表增殖中或刚完成增殖的神经前体细胞的Nestin、PCNA双阳性细胞，平均每立方毫米有11.2±6.7个，在颗粒层（GCL）中，每立方毫米平均也有3.5±2.4个。研究人员估计，在整个齿状回中，共有1，567±669个Nestin和PCNA双阳性的增殖中或刚完成增殖的神经前体细胞。
具体到每个捐献者，有6个人（33%）的脑中检测到了Nestin和PCNA双阳性的细胞，其中包括3位AD患者。
颗粒层、颗粒下层和齿状回中Nestin和/或PCNA阳性细胞的数量
而代表未分化的神经干细胞的Nestin和Sox2双阳性细胞，可以在包括8位AD患者的14位捐献者的脑中检出，平均平均每立方毫米有45.7±10.3个。进一步代表增殖中的神经干细胞的Nestin、Sox2和Ki67三阳性细胞，也能在包括7位AD患者的9位捐献者中检出。
即使在患有AD的近百岁老人中，也存在神经干细胞！
Nestin（红）、Sox2（绿）和Ki67（白）三阳性的正在增殖的神经干细胞
这些神经前体细胞是否生成了神经元呢？研究人员又对捐献者海马中，代表正在分化的未成熟神经细胞的DCX阳性细胞进行了检测。
研究发现，所有捐献者的脑中都有未成熟神经细胞！而代表新生成的未成熟神经细胞的DCX和PCNA双阳性细胞，也在包括4位AD患者的共9位捐献者的海马中被发现了。
表达DCX（红）的未成熟神经细胞
随后，研究人员对这些处于各个神经发生阶段的不同细胞数量，和检测时间、空间位置、认知能力、AD病理状况等因素的关系进行了分析。
分析发现，颗粒下层中Nestin阳性细胞和PCNA阳性细胞的数量，与捐献者死亡到检测之间的时间明显负相关。对此，可能需要进一步的试验来确定死后间隔对这些标志物检测的影响。
空间上，离海马体后缘越远，代表神经前体细胞的Nestin阳性细胞越少。其中，代表神经干细胞的Nestin和Sox2双阳性细胞主要分布在海马体的背侧。这可能与海马体腹侧和背侧的不同功能有关。有研究显示，海马体最为人熟知的学习、记忆功能，是背侧负责的[3]，而其腹侧主要负责情绪性行为和应激反应[4]。
而对于认知能力，研究人员发现，新生成的未成熟神经细胞的数量，与这些捐献者的认知评分有明显的相关性，DCX和PCNA双阳性细胞越多，认知能力越强。不过代表增殖中的神经干细胞的Nestin、Sox2和Ki67三阳性细胞，却似乎跟认知能力负相关，但没有达到显着性要求。
不过AD患者中，tau蛋白和β淀粉样蛋白的病理情况，却和神经发生水平没有什么关系。
DCX和PCNA双阳性细胞数量越多，认知能力越强
研究人员表示，将来的研究应着重与探究这些新生神经元对于大脑的意义。毕竟，曾与神经元一样被认为是不可再生的心肌细胞，其再生有可能会引发致命的心律失常。而对于大脑中的神经细胞，再生后的大脑是否还是同一个人？这个问题还是交给伦理学家去头疼吧。
同时，研究人员也认为，目前关于大脑神经再生的研究，包括他们进行的这项研究，都存在一个问题。这些研究全都是通过一些标志物来间接的检查神经发生，这可能无法可靠的证明有新的神经元生成。希望能有更为准确可靠的研究方法被开发出来。
原始出处：Tobin MK1, Musaraca K1, Disouky A1, et al. Human Hippocampal Neurogenesis Persists in Aged Adults and Alzheimer's Disease Patients. Cell Stem Cell. 2019 May 16.
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