Genes Dev：美研究发现艾滋病治疗新靶点

HIV就像一条沉睡的巨龙，可以潜伏在一个人的细胞内很多年，规避治疗，在晚些时候才会醒来和发作，快速复制自我并破坏免疫系统。

最近，美国索尔克研究所的科学家们，发现了一种新蛋白，可参与活跃的HIV复制，相关研究结果发表最近的Genes & Development 杂志（2014年最新影响因子12.639）。这个新蛋白，称为Ssu72，是用来将HIV-1（HIV的最常见类型）从沉睡状态中唤醒的开关的一部分。

根据世界卫生组织（WHO）资料显示，全球有超过3500万人感染了HIV，每年大约有100万人死于该疾病。目前还没有治愈的方法，虽然常规药物可使疾病易于管理，但是治疗具有严重的副作用，并不是每个人都容易得到治疗。

该研究小组首先开始识别一系列50个左右的蛋白质，这些蛋白质可与HIV产生的一个著名蛋白质（Tat）相互作用。

本研究资深作者、索尔克调节生物学实验室教授Katherine Jones称：“没有Tat，病毒就无法生存。”

Tat作为细胞内的一个病毒监视哨，当细胞环境有利于病毒复制时会告诉病毒。当环境是恰当的时候，Tat脱掉病毒的转录，通过这个过程，HIV读取和复制其构建模块（RNA），蔓延到全身。

其中一个蛋白质引起了Jones的注意，这个蛋白质是Ssu72，一个磷酸酶。在酵母中，这种酶已被证明可影响转录机制。果然，她的研究小组发现，Ssu72可直接与Tat结合，不仅开始转录过程，同时也形成了一个反馈回路，来提高这个过程。

本文共同第一作者、索尔克研究员Lirong Zhang说：“Tat 就像HIV复制的一个引擎，Ssu72可加速这个引擎。如果我们靶定Ssu72和Tat之间的这种相互作用，我们也许能够停止HIV的复制。”

研究小组对这些发现感到非常吃惊，因为Tat这个相对较小的蛋白质，以前被认为具有更简单的作用。Jones的实验室以前发现了CycT1蛋白——Tat用来开始病毒复制步骤的另一个关键蛋白。她说：“这些年来，我们认为，Tat只有CycT1这一个搭档，但是我们进一步研究发现，它还能结合并刺激Ssu72磷酸酶，这种酶控制HIV开关的前一步。”

CycT1是正常细胞功能所必需的，所以它可能并不是一个理想的抗病毒靶点。然而，研究小组发现，Ssu72并不是为大多数宿主细胞基因制造RNA（以HIV使用的方式）所必需的，使其成为药物治疗的一个潜在有前途的靶标。

本文共同第一作者、索尔克研究员Yupeng Chen说：“许多与Tat相互作用的蛋白质，是正常细胞转录所必不可少的，所以这些蛋白质不能被靶定，除非你想杀死正常细胞。Ssu72似乎与众不同，至少以HIV使用的方式。”

现在，该研究小组知道，这个蛋白质是HIV转录特别需要的，他们接下来计划调查如何靶定这个蛋白质，例如，通过抑制Ssu72摆脱转录过程的能力。他们还检测，潜在的HIV感染是否起因于休眠T细胞中低水平的Ssu72。

原始出处：

Chen Y1, Zhang L1, Estarás C1, Choi SH1, Moreno L Jr1, Karn J2, Moresco JJ3, Yates JR 3rd3, Jones KA4.A gene-specific role for the Ssu72 RNAPII CTD phosphatase in HIV-1 Tat transactivation.Genes Dev. 2014 Oct 15;28(20):2261-75. doi: 10.1101/gad.250449.114.