重度烟雾吸入性损伤发病机制及治疗研究进展

作者：冯胜娟 贾赤宇 刘真 吕晓武 解放军第三〇九医院烧伤整形科

烟雾吸入性损伤指热力和烟雾引起的呼吸道至肺实质的损害，多发生于大面积烧伤患者，尤其是伴有头面颈部烧伤的患者。患者由于吸入大量烟雾、有害气体，或处于高热空气、蒸气环境，从而发生急性肺损伤（ALI）和ARDS。据统计，火灾后超过30%的烧伤患者合并有烟雾吸入性损伤，烟雾吸入性损伤使烧伤相关病死率增加20%，达到30%～90%。重度烟雾吸入性损伤的发病机制复杂，人们对其导致的NF－κB信号通路激活、炎性细胞浸润及气道阻塞等均有不同程度的研究。针对烟雾吸入性损伤各个病理生理过程，研究者们提出了一系列特异性的综合救治措施。本文从重度烟雾吸入性损伤发病机制及治疗措施方面进行综述。

1　发病机制

1.1　热力损伤

热力损伤常因吸入蒸气或高热空气刺激引起，吸入超过150 ℃气体可立即损伤呼吸道黏膜，使之充血、水肿和坏死脱落。由于下咽部、会厌和会厌皱襞覆盖的黏膜都很疏松，因此也极易发生水肿，使气道狭窄，严重者因通气/血流比例失衡而发生呼吸衰竭。热力损伤时，鼻孔内毛细血管血流会吸收部分热量，会厌反射性关闭、喉反射性痉挛及气管和支气管反射性收缩，这些人体在长期进化过程中形成的自我保护性防御机能，对吸入性损伤的热量有一定的消减作用。研究显示，喉前庭以上部位对中、低温度（160 ℃、80 ℃）干热气体的热量能较好截留，从而对喉部以下的呼吸道起到有效的保护作用。

1.2　烟雾颗粒

烟雾中直径小于1 μm的炽热颗粒可进入肺泡，烧伤下呼吸道，同时烟雾颗粒也可携带化学物质直接对肺泡造成损伤，使肺表面活性物质（PS）失活，肺泡萎缩塌陷。其中对人体危害最大的化学物质是一氧化碳和氰化氢，一氧化碳可造成组织缺氧，氰化氢能抑制细胞代谢。烟雾中有毒颗粒一旦进入机体，机体会自动发生上述一系列反应。气管、支气管上皮黏膜纤毛运输系统是重要的呼吸道防御屏障，通过纤毛不停地摆动，使排出物移动到咽后部而被咳出。咳嗽反射是一种保护性反射，它能阻挡较大的异物进入呼吸道，并能将呼吸道本身产生的分泌物排出体外，防止分泌物在支气管及肺内潴留。肺泡巨噬细胞（AM）是肺部防御病原微生物和其他肺损伤因素的第1道防线，在肺部炎症或损伤时可释放多种抗炎性细胞因子，如IL－10。IL－10可抑制AM产生TNF－α、IL－1β、IL－8等多种促炎性细胞因子和趋化因子，可增强这些促炎性细胞因子和趋化因子天然拮抗物的表达，同时还可抑制NF－κB的活化，并促进其他抗炎性细胞因子的产生，以发挥抗炎和免疫抑制作用。

1.3　炎性细胞浸润

重度烟雾吸入性损伤早期，黏附分子的黏附作用使中性粒细胞黏附于肺毛细血管内皮细胞，在炎症状态下中性粒细胞变形能力下降，在趋化因子的作用下滞留于肺内并被激活。中性粒细胞活化后释放大量促炎性细胞因子，最具有代表意义的是TNF－α、IL－1β和IL－6。促炎性细胞因子又进一步活化炎性细胞，通过级联反应，造成肺毛细血管内皮细胞的损伤。其次，AM常驻于肺泡腔，直接与空气接触，具有吞噬和分泌功能。在炎症或损伤刺激下，AM可分泌TNF－α、IL－1β、IL－8等。TNF－α和IL－1β在炎症刺激早期释放阶段，具有协同效应，能进一步刺激AM、肺泡上皮细胞和中性粒细胞释放继发性炎症介质，从而形成级联式炎症反应。

1.4NF－κB信号通路和一氧化氮

重度烟雾吸入性损伤早期，小鼠的肺组织就存在NF－κB持续和大量表达。NF－κB可使TNF－α、IL－1β的产生和释放增多，而TNF－α、IL－1β可再次激活NF－κB，并使IL－6、IL－8等促炎性细胞因子的产生和释放增多，如此反复，形成恶性循环加重肺损伤。同时，吸入烟雾后，激活的中性粒细胞、肺毛细血管内皮细胞、AM等释放大量的促炎性细胞因子，进而诱导活性氧合成，产生大量一氧化氮，使得血管内物质外漏、缺氧性肺血管收缩功能丧失，加重肺损伤。

1.5　气道阻塞

重度烟雾吸入性损伤后，上呼吸道黏膜充血、水肿，纤毛功能受损，导致由浸润的中性粒细胞、脱落的支气管黏膜细胞、黏液及纤维蛋白形成的阻塞物填塞远端气道，并不易被机体的自我防御机制清除，从而造成呼吸道广泛阻塞，导致肺部通气换气功能障碍。阻塞部位炎症介质聚集，通过激活中性粒细胞间接损伤肺毛细血管内皮细胞，造成肺内血管通透性增加，血小板积聚在损伤的内皮，引发凝血反应。

2　治疗

虽然目前对烟雾吸入性损伤发病机制已有了清楚的认识，但其病死率仍居高不下。临床上针对此类疾病尚无有效的治疗药物及治疗手段，多采取气管切开、支气管灌洗、抗生素应用及液体支持疗法等综合治疗措施。近年来，研究者们越来越认识到，阻断NF－κB信号通路、抗氧化剂、间充质干细胞（MSC）等在重度烟雾吸入性损伤治疗方面可能有良好的应用前景。

2.1　氧气疗法和机械通气

重度烟雾吸入性损伤后，患者立即吸入高体积分数氧气1～3 h，维持PaO2大于70 mmHg（1 nnHg＝0.133 kPa），可尽快清除一氧化碳并纠正低氧血症。当PaO2降至70 mmHg以下或SaO2小于90%，或两者同时有下降趋势，可考虑机械通气。

高频振荡通气（HFOV）可减少AM分泌TNF－α，减少中性粒细胞聚集和激活，真正体现了"肺保护性通气策略"。郭光华等研究显示，HFOV较常规正压通气能明显改善重度吸入性损伤兔的氧合和肺顺应性，改善心肌功能，应作为肺损伤或呼吸衰竭优先选择的救治措施。然而，在进行HFOV治疗时，由于肺内压力和容量变化幅度较小，并不能使塌陷的肺泡全部重新开放，而影响HFOV发挥最大功效。近年来，呼气末正压（PEEP）递增法肺复张已发展为肺保护性通气策略的重要补充，PEEP是实现塌陷肺泡重新复张和维持复张肺泡开放的重要手段。廖新成等研究显示，HFOV联合PEEP递增法对吸入性损伤犬血气分析指标和血流动力学参数无不良影响，能改善犬气体交换，减轻肺损伤，是目前治疗吸入性损伤较为合适的通气模式。然而在HFOV基础上如何维持PEEP的应用水平才能达到最理想的临床疗效等问题，仍有待进一步研究。

2.2　糖皮质激素和抗生素

烧伤合并吸入性损伤患者很容易并发肺部感染，故应早期短程联用强效广谱抗生素抗感染。根据痰液、灌洗液及创面分泌物等微生物培养结果选择致病菌敏感抗生素，可考虑同时服用抗真菌药物，预防真菌感染。糖皮质激素可促进肺泡Ⅱ型细胞分泌PS，对呼吸道有保护作用，还可通过多种信号途径抑制炎症反应、减轻肺水肿。在非感染性因素造成的ARDS治疗中，可早期、短程使用糖皮质激素，但ARDS伴有严重感染者应忌用或慎用糖皮质激素。临床试验证实，经早期、小剂量、适当疗程应用糖皮质激素可及时逆转ARDS过度的炎症反应，缓解病情，降低患者死亡风险。

2.3　抗氧化剂

烟雾中很多成分是强氧化剂，炎症反应失控时大量炎性细胞聚集在肺内，产生过量的活性氧，诱导氧化应激损伤。Yamamoto等研究显示，羊烟雾吸入性损伤肺组织聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性明显升高，而雾化吸入维生素E的活性成分γ生育酚可使该酶的活性降低，抑制活性氧的产生，达到抗氧化效果。刘琪等研究表明，氢气饱和生理盐水可通过抑制NF－κB的激活及抑制细胞凋亡来减轻大鼠烟雾吸入性损伤，抑制细胞凋亡可能是通过抑制参与细胞凋亡的重要酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活性来实现的。而通过抑制NF－κB的激活来减轻吸入性损伤时肺损伤程度的具体机制未明。

2.4NF－κB阻断剂

NF－κB是肺部炎症性疾病形成过程中重要的信号转导通路，它的激活转录可导致肺泡上皮细胞及AM等释放大量促炎性细胞因子，介导肺泡上皮细胞产生炎症反应。NF－κB位于Toll样受体（TLR）下游信号通路的枢纽位置，阻断TLR即可起到抑制NF－κB的作用。Kim等研究显示，人参皂苷Rg5可通过抑制LPS和AM上的TLR4结合，减少NF－κB抑制蛋白激酶激活和NF－κB活化。另有研究显示，TLR4突变小鼠的NF－κB活性被明显抑制，同时p38 MAPK也被抑制。MAPK是信号由细胞表面转导到细胞内部的重要传递者，p38MAPK与NF－κB激活密切相关。Gao等研究证实，薯蓣皂素能抑制p38MAPK，减少细胞中NF－κB p50/p65转录表达，减轻LPS所致的小鼠ALI炎症反应。然而，目前多数NF－κB阻断剂的应用仅局限于动物实验或细胞水平，在临床烟雾吸入性损伤患者中是否同样有效仍需进行大量的试验验证。

2.5　抗凝剂

重度烟雾吸入性损伤后，减少凝血反应的发生或溶解已形成的纤维素凝块，可能是缓解气道阻塞、减轻炎症反应损伤的重要方式。Miller等临床研究显示，吸入抗凝剂肝素、抗凝血酶类药物及纤溶剂，可提高严重烟雾吸入性损伤需要机械通气患者的存活率，有望临床应用于该类患者。然而Kashefi等对40例吸入性损伤成年患者的治疗结果显示，联合N－乙酰半胱氨酸、肝素和沙丁胺醇雾化吸入不能降低患者病死率或减少机械通气的持续时间，且会导致肺部感染的增加。上述2项研究结果不一致，分析原因主要是由于参与研究的患者数均相对较少，均为非同期对照研究及药物剂量问题等。肝素对炎症反应及患者远期病死率的影响需要更进一步的研究。

2.6　全氟化碳液体通气治疗

全氟化碳（PFC）具有液态PEEP样作用、类PS样效应及非特异性的抗炎作用，可改善氧合，减轻肺部炎症反应。最初应用PFC进行基础和临床研究是基于完全液体通气（TLV）的形式，但由于TLV技术要求高、费用昂贵，限制了TLV的发展。而以PFC作为媒介的部分液体通气（PLV）可显著改善ALI小鼠的低氧血症和肺顺应性，稳定血流动力学状态。Kacmarek等将311例ARDS患者常规机械通气与高、低剂量PLV治疗的效果进行了比较，结果显示，高、低剂量PLV治疗的患者病死率较常规机械通气患者略有增加。因此，PLV目前只作为严重吸入性损伤患者常规机械通气无效时的一种选择。由于PLV治疗临床研究的总体病例数仍较少，其治疗效果有待大量临床试验验证。

2.7PS

PS可降低肺泡表面张力，防止肺萎陷和肺水肿，还可阻止氧自由基对细胞膜的氧化性损伤。烟雾吸入性损伤可使PS合成、分泌及降解等发生障碍，故补充外源性PS，可成为治疗重度吸入性损伤的重要手段。研究显示，HFOV联合PS或PFC可明显改善兔吸入性损伤的氧合水平。无论是PS还是PFC，都可降低肺泡表面张力，减少炎性渗出，从而提高肺部的气体交换。因此，HFOV联合PS或PFC治疗重度吸入性损伤可能更有效。目前在PS制剂、最佳用药剂量、具体给药时间、给药间隔和药物来源等方面还需要更进一步的研究。

2.8MSC和基因治疗

MSC不仅具有多向分化和自我增殖更新的能力，还可分泌一系列生长因子、趋化因子及各种免疫调节因子，减少炎症介质，修复受损上皮和内皮细胞，减轻肺水肿，促进肺功能的恢复。李嫣等研究显示，大鼠烟雾吸入性损伤后静脉注射人脐带MSC（HUMSC）可促进肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞及气管上皮再生，促进肺及气管组织的修复。然而HUMSC移植的最高及最佳移植浓度，以及如何保证其移植后的存活率，使HUMSC对烟雾吸入性损伤发挥最佳的修复作用，尚需进一步研究明确。Gupta等观察MSC在小鼠大肠杆菌肺炎模型中的效果和机制，结果显示气管内输入MSC可以增强免疫细胞的吞噬能力，减少早期炎症反应，减轻肺损伤的严重程度，提高大肠杆菌肺炎小鼠的存活率。而在治疗ALI/ARDS时，MSC对宿主抗细菌感染功能的影响有多大，将是未来的研究方向。

3　小结

重度烟雾吸入性损伤的病理生理机制极其复杂，有毒有害气体损伤、肺部氧化与抗氧化失衡、细胞因子与炎症介质间的相互作用及NF－κB信号通路激活等共同参与该疾病的发生发展过程。目前除传统的改善呼吸功能的体外治疗方式外，国内外学者进行了大量的体内药物实验研究，以期从各个病理生理过程阻止损伤的进一步发生，但由于药物的安全性及实验结果的不稳定性，目前能够应用于临床的有效研究成果较少，大多处于动物实验阶段。未来应致力于烟雾吸入性损伤分子和基因水平的治疗研究，如阻断特定靶细胞中NF－κB信号通路、特异性抑制目的蛋白的表达及发挥MSC在ALI/ARDS中的作用。