Nature子刊：其实巨噬细胞的专业并不简单

巨噬细胞，人类免疫系统的精灵。既能“上天”吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌等外来侵略者；又能“入地”吞噬和消灭肿瘤细胞、自身衰老和死亡的细胞，并能发挥机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能的抗原递呈细胞。

说起巨噬细胞你的第一印象可能是：白细胞，吞噬，M1/M2。其实巨噬细胞的作用可不仅仅是充当免疫细胞。其实巨噬细胞在发育，组织重塑，伤口愈合，血管生成和新陈代谢中的作用巨大。让我们跟着一篇发表在知名学术期刊 Nature 子刊 Cell Mol Immunol的综述文章，一起看看巨噬细胞的故事吧。

-01-巨噬细胞的发现

巨噬细胞的发现可追溯到1882年，彼时的生物学家 Ellie Metchnikoff 在研究缺乏适应性免疫机制的原始动物时发现，并将这些细胞称为吞噬细胞，这个名字源自希腊语-噬菌体（吞食）和细胞（细胞）。

吞噬作用的过程，最初被认为与组织吸收和营养吸收的体内平衡过程有关。随后，Metchnikoff 推断吞噬作用也可以用于保护身体免受入侵者的侵害。Metchnikoff 有关吞噬作用的先见之明，在很大程度上构成了我们当今对细胞对微生物免疫的基础。因此，巨噬细胞促进宿主“平衡”（体内平衡）的最初理念在很大程度上被忽略。

巨噬细胞实际上存在于体内的所有组织中，维持适当的器官功能。巨噬细胞的吞噬作用可以清除和回收大量死细胞和组织碎片，发生在所有生物体中，并且在没有适应性免疫反应的情况下，甚至在没有血液的情况下不会受到干扰。最初，Metchnikoff 在体内尚未发育出血液系统的无脊椎动物中描述了组织巨噬细胞对愈合的贡献。但是，在高等脊椎动物的早期胚胎中，在血管发育之前，组织巨噬细胞可以促进愈合和组织再生。

在稳态下，巨噬细胞通常是仅有的组织（眼睛，关节，乳腺和卵巢）驻留“免疫”细胞，通过整合来自组织的输入信号并将指令传送到邻近的基质细胞来维持组织的完整性。巨噬细胞介导的体内平衡非常重要，以至于巨噬细胞甚至存在于人母乳中，它们可能有助于控制婴儿的消化管平衡。巨噬细胞还在新生儿的炎症控制和促进愈合反应中发挥重要作用。事实上，巨噬细胞是体内每个器官中唯一都存在的细胞。巨噬细胞存在于表皮、角膜和没有血管的关节内部。在这种情况下，巨噬细胞是至关重要的细胞，通过从组织中获取信息并将其转化为诱导反应来发挥传感器的作用。这些反应通常与该器官日常操作所必需的生理功能有关（图1a）

图 1  巨噬细胞是一个传感器

巨噬细胞，已经在许多情况下被描述为能够感知微环境并响应器官需求的细胞。正如 Metchnikoff所说，巨噬细胞总是在寻求平衡，也在帮助器官发挥其独特的个体功能。

例如，在怀孕期间，巨噬细胞会感知来自激素的信号，并将其转导，以建立一个免疫耐受环境，使胚胎在一个否则会被排斥的环境中发育。巨噬细胞也有助于构建胎盘，没有胎盘就没有胎儿发育。在心脏中，巨噬细胞与心肌细胞相互作用，感知心肌细胞并加速其复极化，从而维持心脏传导。巨噬细胞的耗竭导致进行性房室传导阻滞。最近有趣的研究表明，巨噬细胞可以传递来自组织的渗透信号，并可以控制喂食高盐饮食的小鼠和大鼠的血压。事实上，巨噬细胞能够识别由NaCl高渗性产生的信号，并向高盐浓度方向迁移。

巨噬细胞最重要的功能，即维持体内平衡。通过充当传感器，巨噬细胞解释其微环境并向相邻细胞提供维持平衡的指令（图1b）。这些“输出”比与巨噬细胞刺激相关的炎性细胞因子复杂得多。它们包括重塑细胞外基质的基质金属蛋白酶、诱导血管生成的血管内皮生长因子（VEGF）和血栓反应素，以及促进伤口愈合的生长因子。在这种情况下，将巨噬细胞仅仅称为“免疫”细胞是完全过于简单化的。

-02-巨噬细胞起源

卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞，在很大程度上与造血无关。于是产生这样一种观点，即新迁移的单核细胞来源的巨噬细胞本质上是炎症性的，而组织驻留巨噬细胞的功能是减轻炎症和恢复体内稳态。这是一个很有吸引力的想法，并与一些良好的实验数据一致。然而，这个想法与我们通常认识的巨噬细胞的基本属性，即可塑性是不一致的。

所有的巨噬细胞，包括组织驻留细胞，都可表达模式识别受体，使它们能够对激活刺激作出反应。因此，所有的巨噬细胞，包括卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞，都可以对各种刺激性输入作出反应。此外，所有巨噬细胞在响应其微环境变化而改变其表型的能力上均表现出可塑性。因此，所有巨噬细胞都有可能对腺苷，PGE2或组织中产生的其他调节分子产生反应，从而抑制炎症反应和产生组织修复的反应。

我们认为，可能存在两种主要的组织衍生影响，使组织驻留巨噬细胞向免疫细胞表型偏移。

• 第一，在稳定状态下，组织驻留的巨噬细胞可能会长时间暴露于组织衍生的调节因子种，这些调节因子（包括腺苷，PGE 2和RESOLVIN）可以促进细胞生长增殖以维持正常组织发育。这些调节因子还暴露于凋亡细胞中，调节其表型。

• 第二，巨噬细胞生长因子（英文名叫M-CSF，是由许多细胞产生的），促使巨噬细胞偏向于促进生长和血管生成的M2表型。在稳态期间，M-CSF占主导，而在炎症期间，炎性粒细胞M-CSF被短暂产生以促进所有暴露的巨噬细胞的炎症反应。

-03-改变巨噬细胞生理的感受输入

病原体和损伤相关的分子模式

Metchnikoff 相信，没有炎症是无法治愈的。不受控制的炎症可能导致组织病理学反应。因此，除了启动治愈过程外，必须严格控制炎症的发生。提到炎症的调节，首先要提到引发炎症的病原体和损伤的相关分子模式（PAMP和DAMP）。最简单的说，巨噬细胞被赋予了识别危险预兆的分子模式的多种受体。在这些信号的受体结合下，它们的基因表达发生了深刻的变化。例如，暴露于细菌脂多糖（LPS）的人类巨噬细胞与静止的巨噬细胞相比，差异表达约4500个基因。这种基因表达的变化产生了所谓的M1巨噬细胞，其本质上是具有炎症性的。

 2 细胞因子

关于巨噬细胞是否对其局部微环境中产生的细胞因子非常敏感，目前尚无争议。影响巨噬细胞生理学的两种最广泛研究的细胞因子是 IFN-γ 和 IL-4 。

事实上，正因为 IFN-γ 和 IL-4 对巨噬细胞生理学产生了截然相反的影响，因此，巨噬细胞被描述为M1型和M2型。M1型巨噬细胞表达IFN-γ的高亲和力受体，响应IFN-γ，它们经历了无数的基因表达变化，成为有效的抗菌细胞。简言之，细胞介导的免疫反应产生IFN-γ，激活巨噬细胞并杀死细胞内生物体。M2型巨噬细胞生理学中的作用也已被广泛研究。IL-4（Th2产生的一种细胞因子）主要是在对蠕虫感染和过敏反应产生的，对巨噬细胞产生深远的影响，使它们呈现一种称为“交替激活”的状态。乍一看，治愈反应可能并没那么依赖主要由适应性免疫细胞产生的单一细胞因子（如IL-4）。事实上，有许多伤口愈合的实验例子，独立于适应性免疫而发生。（例如，伤口愈合通常发生在缺乏成熟T细胞的SCID小鼠身上。肉芽组织的产生实际上可以在不受淋巴细胞影响的情况下增加。在IL-4R基因敲除小鼠中可以观察到伤口愈合巨噬细胞，伤口愈合的巨噬细胞表型不需要IL-4或IL-13。）。最近的研究表明，M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化过程中还涉及其他途径，M2型巨噬细胞独立于IL-4和IL-13。

在细胞因子的刺激下，巨噬细胞既能促进炎症反应，又能抑制炎症，促进组织修复功能。

（1）巨噬细胞在肌肉发育中起着很好的作用。

在举重训练中，同心收缩会导致肌肉纤维受损。巨噬细胞迁移到肌肉中以清除组织碎片，呈现炎症表型（这也是负重训练后出现的酸痛肌肉的原因）。随后，肌肉里的巨噬细胞发生生理变化，向卫星细胞发出信号，而卫星细胞是肌肉中的干细胞，可分化成新的肌肉纤维，从而在恢复后为肌肉提供新的增强力量。

（2）巨噬细胞在心血管疾病恢复中，也起着良好的作用。

巨噬细胞响应心肌损伤而迁移到心脏，开始促进坏死组织的清除。随后，改变表型以促进干细胞分化和组织愈合。现在，人们认为心脏巨噬细胞参与心脏组织的重塑和自我更新。

 3 免疫复合物

免疫复合物（ICs）是对巨噬细胞生理产生深远影响的感受刺激因子。在存在高密度ICs的条件下，巨噬细胞会下调多种炎症介质的产生，并上调抗炎细胞因子以及促进生长和血管生成因子的产生。在存在ICs的情况下，巨噬细胞响应刺激而改变其生理学，从而终止体液免疫反应，并启动必要的组织修复过程。

所有的免疫反应均可能导致组织损伤。因此，必须伴随免疫稳态调节以启动愈合反应。IgG抗体应答是响应于外来抗原而产生的。ICs交联Fcγ受体以启动吞噬作用，这个时候巨噬细胞将终止免疫反应，并启动组织修复的信号。

 4 内源性调节因子

巨噬细胞自身产生大量分子，在维持体内平衡中发挥作用（图2）。一般来说，这些分子是对激活信号（如TLR刺激）产生的，TLR刺激除了促进炎症反应外，还激活调节机制以限制炎症和恢复体内平衡。长期炎症可导致组织破坏。我们将讨论一些内源性调节因子，包括腺苷、前列腺素E2（PGE2）、溶血素和脂毒素对炎症主动缓解的作用。

巨噬细胞对内源性和外源性调节因子的反应

1. 腺苷

腺苷是一种嘌呤核苷，来源于内源性产生的ATP。在应激时，巨噬细胞释放的ATP通过胞外酶CD39和CD73在细胞表面迅速转化为腺苷。腺苷通过四个G蛋白偶联受体（A1r、A2Ar、A2Br和A3）感知；其中两种，A2Ar和A2Br，通过Gαs信号导致细胞内cAMP水平升高。A2Ar和A2Br信号通过抑制炎症细胞因子的产生和增加巨噬细胞产生IL-10，从而增强腺苷的调节作用。腺苷传感也导致VEGF的产生（VEGF是血管生成和伤口愈合的重要生长因子）。

2. PGE2

PGE2是一种内源性脂质，来源于质膜中的花生四烯酸。PGE2是作用最广泛、研究最多的前列腺素。巨噬细胞通过细胞表面的四个G蛋白偶联受体（EP1、EP2、EP3和EP4）感知。PGE2由巨噬细胞产生。应该认识到，在巨噬细胞激活的情况下，PGE2诱导抗炎反应，并在体内平衡的恢复中发挥积极作用。PGE2感应可抑制巨噬细胞释放炎性细胞因子（包括TNF、IL-1β和IFNβ）。PGE2的大部分抗炎作用是通过EP2和EP4受体产生的，进而导致细胞内cAMP的释放。PGE2已被证明在骨骼肌再生中发挥作用。此外，巨噬细胞源性PGE2通过影响中性粒细胞的募集，在组织损伤部位炎症的解决中发挥关键作用。

3. 溶血素

溶血素是另一类脂质介质，有助于巨噬细胞的稳态作用。溶血素由ω-3多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸衍生而来，分为E系列和D系列。溶血素受体是三个G蛋白偶联受体（GPR32、GPR18和ChemR23）。人类巨噬细胞在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的刺激下产生溶血素D2（RvD2）和D5（RvD5）。溶血素D1（RvD1）通过其在巨噬细胞上的受体GPR32发出信号，以减少IL-1β和IL-8的分泌，减少趋化性，并增加吞噬作用。RvD2能够抑制小鼠巨噬细胞中NLRP3炎症体的激活。RvD1和RvD2还可降低人肺泡巨噬细胞产生的IL-6和TNF水平，并增加人单核细胞源性巨噬细胞产生的TGFβ水平。

4. 脂毒素

脂毒素是另一类脂质介质，来源于花生四烯酸，有助于巨噬细胞的分解激活。LXA4和LXB4是由脂氧合酶（15-LO、5-LO和12-LO）产生的脂蛋白。在阿司匹林存在的情况下，COX-2产生稳定的AT-LXA4和AT-LXB4。ALX/FPR2是LXA4和AT-LXA4的G蛋白偶联受体。LXA4已被人类肺泡巨噬细胞以皮克水平产生，并且这些水平在LPS刺激下会增加。通过减少IκB和核因子κB的磷酸化来应对巨噬细胞中的LPS。LXA4通过降低IκB和核因子-κB的磷酸化来降低巨噬细胞中LPS引起的TNF水平。。LXA4还显示抑制RAW264.7巨噬细胞中活性氧的产生和G-CSF的分泌。

内源性调节因子，通过抑制炎性细胞因子的产生，帮助巨噬细胞活化。同时，他们对巨噬细胞进行重新编程，使其成为组织修复过程的协调者。因此，巨噬细胞可以在组织环境中传递来自不同来源的信号，以促进体内平衡。

-04-巨噬细胞和机体发育

卵黄囊祖细胞衍生的巨噬细胞出现在胚胎发育早期。在发育过程中，一旦胎儿完全成形，一些组织需要就需要重建以呈现其最终形状。这种重建，包括去除细胞以打开新的空间或改变器官的大小和形状。主要通过程序性细胞死亡（PCD）和巨噬细胞清除凋亡细胞来完成。<魔鬼词典：细胞的N种花样死法>

一个最好的例子是，指间细胞死亡可以使在胚胎发育过程中由指间膜连接的手指分开。巨噬细胞负责重新吸收细胞碎片和促进组织重组。胚胎发生过程中，巨噬细胞功能的改变可导致组织和器官发育缺陷，但缺乏B细胞和T细胞的小鼠在发育过程中无明显缺陷。

巨噬细胞和神经系统发育

在中枢神经系统（CNS）的发育和维持中，巨噬细胞（不仅包括小胶质细胞，也包括中枢神经系统相关巨噬细胞）起着重要作用。巨噬细胞通过分泌对营养因子，促进神经元的分化和存活，维持神经元功能。中枢神经系统缺乏巨噬细胞控制与身心疾病有关（如抑郁症和炎症性肠病）。巨噬细胞与神经系统在调节胃肠运动方面存在重要关系。巨噬细胞沿着神经纤维紧密定位，在那里它们向神经元提供持续的信号以控制胃肠运动。此外，神经元在维持巨噬细胞内环境稳定中起着关键作用。最近的研究表明，肠道感染可导致神经元迅速丧失，巨噬细胞可通过β2-肾上腺素能受体信号在防止神经元细胞死亡中发挥神经保护作用。

-05-结束语

巨噬细胞对于体内几乎每个器官的发育和功能至关重要，它们存在于胚胎发育的早期。在充当换能器的过程中，它们可以感知组织中许多不同的内源性或外源性信号，并对它们做出快速响应。

因此，将巨噬细胞分类为M1或M2根本不合适。我们更倾向于Metchnikoff的观点，因为巨噬细胞的主要功能是实现“平衡”或体内平衡。由于炎症代表了严重的失衡，因此，巨噬细胞的主要作用之一是抑制炎症并促进修复。巨噬细胞的这种调节作用在某种程度上仍然未被充分认识。它们的可塑性使它们能够对环境中的各种变化做出响应，以满足特定时刻的生理需求。通过更好地理解巨噬细胞感知到的信号输入以及它们做出的生理反应，我们可以更好地治疗疾病。