病例分享：HER2阳性胃癌治疗及思考

　　病史简介及诊疗经过

　　病史简介 患者男性，49岁，体能状况良好，生活可自理，因无明显诱因出现吞咽不适，无呕吐、无反酸、嗳气1个月于2012年1月17日中山大学肿瘤防治中心 就诊。查体示浅表淋巴结未触及肿大，腹平软，剑突下压痛（+）。行胃镜检查示，距门齿40 cm处见一肿物，胃镜病理示中分化腺癌，劳伦（lauren）分型肠型，人表皮生长因子受体2（HER2）检测免疫组化（IHC）3+（图1A和B）。2012年2月2日行磁共振成像（MRI）检查示胃贲门部病变，考虑贲门癌，胃左动脉、腹腔干旁见多发肿大淋巴结，肝转移瘤（图2A和B）。入院诊断贲门中分化腺癌肝转移，cTxN+M1，Ⅳ期，HER2过表达。

　　诊疗经过 入院给予曲妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙＋奥沙利铂（mFOLFOX6）方案化疗4个周期，化疗后出现Ⅰ度白细胞下降，无明显神经毒性。治疗前后心脏彩超检查提示未见心功能异常改变。治疗4个周期后复查MRI检查示腹膜后淋巴结及肝转移灶均明显缩小，可评价病灶缩小70%（图2 C和D）。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1标准，疗效评价为部分缓解（PR）。

　　经胃癌多学科综合会诊后，医生认为可行手术，遂患者于2012年4月23日接受了胃大部分切除＋淋巴结清扫术及肝转移灶切除术，术后病理示：（贲门大体）镜检为中分化腺癌，浸润至胃壁深肌层；（肝病灶）见中分化腺癌浸润，结合临床及IHC结果符合胃癌肝转移。HER2检测IHC 3+。术后分期为pT2N1M1，Ⅳ期。术后患者继续接受曲妥珠单抗联合mFOLFOX6方案化疗，末次化疗时间为2012年9月2日。之后定期随访，2013年3月12日为末次随访，复查腹盆腔MRI未发现复发转移（图2 E）。截止到末次随访时间，患者的无病生存期（DFS）为11个月，总生存期（OS）已超过14个月。

　　患者治疗中的癌胚抗原（CEA）一直正常（图3）。

　　思考点1

　　曲妥珠单抗联合一线化疗的方案选择

　　ToGA研究开启了胃癌靶向治疗和个体化治疗的先河，是一项探索曲妥珠单抗对HER2阳性晚期胃癌患者疗效的国际、多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验。

　　结果显示，对于594例HER2检测IHC 3+或荧光原位杂交技术（FISH）阳性的胃或胃食管连接部腺癌患者，与单纯化疗（顺铂联合5-氟尿嘧啶或卡培他滨）相比，化疗联合曲妥珠单抗显著改善患者OS（13.8个月对11.1个月，P＝0.0048）、无进展生存期（PFS，6.7个月对5.5个月，P=0.0002）和客观缓解率（ORR，47.3%对34.5%，P=0.0017）；亚组分析显示HER2高水平表达者（IHC 2+/FISH+或IHC 3+）接受曲妥珠单抗治疗的OS达16.0个月，而接受单纯化疗仅11.8个月。而且，曲妥珠单抗不增加化疗药物的毒性，患者依从性良好。

　　基于此研究结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐曲妥珠单抗联合化疗（顺铂＋卡培他滨或5-氟尿嘧啶）作为HER2阳性转移性胃或胃食管连接部腺癌一线治疗的选择，推荐级别为Ⅰ类，而曲妥珠单抗联合其他在胃癌治疗中有效的化疗方案用于HER2阳性转移性胃或胃食管连接部腺癌一线治疗的推荐级别为2B类，不推荐曲妥珠单抗与蒽环类药物联合。

　　除了ToGA研究中选用的顺铂＋卡培他滨或5-氟尿嘧啶方案以外，有一些Ⅱ期研究正在尝试着探索曲妥珠单抗与奥沙利铂＋卡培他滨（XELOX）方案或多西他赛＋卡培他滨方案联合用于HER2阳性转移性胃或胃食管连接部腺癌的一线治疗，但目前暂时还无结果。基于顺铂的消化道反应比较明显，REAL-2研究显示奥沙利铂用于晚期胃癌一线治疗的疗效并不劣于顺铂，而且不良反应较少。因此，在该例患者中，我们选用了FOLFOX6方案与曲妥珠单抗联合治疗。

　　思考点2 　　胃癌肝转移手术切除的价值

　　胃癌肝转移手术切除的价值仍存在争议。有回顾性分析显示，有胃癌肝转移的患者，如果原发灶和转移灶均能达到R0切除，其中位OS可明显延长。因而，对于能完全切除转移病灶，达到原发灶R0切除的无腹腔播散、无远处转移的同时性胃癌肝转移，或无其他复发转移病灶的异时性胃癌肝转移患者，可考虑手术切除。

　　肿瘤需要多学科综合治疗。该病例经胃癌多学科会诊后，一致认为原发灶和肝脏转移灶在化疗后可达到R0切除，无腹腔播散，在与患者充分知情后，为患者进行了原发灶和转移灶手术切除。至末次随访，患者的DFS已接近1年，OS超过14个月。而且，患者现在的生活质量很好，没有明显的化疗后不良反应。该例患者尽管只是个例，但对于胃癌肝转移患者，能达到这样的疗效还是非常令人满意的。

　　思考点3　　曲妥珠单抗在围手术期治疗中的价值

　　迄今为止，曲妥珠单抗在胃癌中的适应证仅是晚期胃癌一线治疗。该例患者最初是按照一线化疗来进行治疗，后来经多学科会诊进行了手术切除。现在回过头来看整个治疗过程可见，手术前的治疗应属转化性化疗，在手术切除之后我们又本着“效不更方”的原则，采用了术前有效的治疗方案，将曲妥珠单抗联合化疗用于辅助治疗。

　　目前，关于曲妥珠单抗在转化性化疗和辅助化疗中的价值仍未得到公认。2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的一项西班牙多中心、开放Ⅱ期NeoHx研究中，研究者探讨了曲妥珠单抗联合XELOX方案用于T1~2N+M0或T3~4NxM0 可手术切除胃腺癌或胃食管交界处腺癌患者的疗效，在术前和术后各采用3个周期治疗，主要终点是DFS，次要终点包括 病理完全缓解（pCR）率、 R0切除率、有效率和术前治疗的毒性作用。初步结果显示，该方案的有效率为39.0%，pCR率为19%，由于随访时间较短，尚缺乏DFS和OS数据。该研究结果在一定程度上体现了曲妥珠单抗在术前治疗中的作用。当然，要进一步回答曲妥珠单抗在围手术期化疗治疗中的价值，今后仍需开展前瞻性临床研究探索。