Cancer Res：南方医科大学董忠谊团队发现PARP抑制诱导LKB1突变型肺癌的合成致死率和适应性免疫

在LKB1突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中，突变负担升高和“寒冷”的肿瘤微环境(TME)之前存在矛盾。目前对这一矛盾特征的分子基础和治疗策略相关研究较为缺乏。

2022年12月13日，南方医科大学董忠谊团队在Cancer Research 上在线发表题为“PARP inhibition induces synthetic lethality and adaptive immunity in LKB1-mutant lung cancer”的研究论文，该研究通过绘制Kras和Kras/Lkb1驱动的肺肿瘤基因工程小鼠模型的单细胞转录组图谱，检测到Kras/Lkb1驱动的肿瘤中肿瘤内源性IFNγ信号通路受损，这解释了惰性免疫环境。机制分析表明，突变LKB1导致DNA损伤修复过程缺失，PARP1异常激活。过度激活的PARP1通过与STAT1的多聚(ADP -核糖化)物理相互作用和增强，削弱了IFN - γ通路，损害了其磷酸化和激活。

在LKB1突变介导的DNA修复缺陷的基础上，PARP1驱动程序的废除引发了NSCLC的合成致死性，同时也恢复了磷酸化的STAT1，以支持免疫“热”TME。因此，PARP1抑制恢复了中断的IFN-γ信号，从而在多个Lkb1缺陷的小鼠肿瘤模型中建立了适应性免疫反应，并与PD-1阻断发挥协同作用。总之，该研究揭示了DNA修复过程和适应性免疫反应之间未被探索的相互作用，为双重抑制PARP1和PD-1治疗LKB1突变NSCLC提供了重要信息。