［重复］Cell：一化疗药物可使免疫治疗更“生龙活虎”
2017-06-28 贾朝娟 环球医学
St. Jude儿童研究医院的免疫学专家发现了免疫细胞T细胞为何“精疲力尽”——无法完成攻击入侵者的工作，如癌细胞或病毒。这一发现很重要，因为接受免疫疗法对抗癌症的患者常常无应答或病情复发，表明这些挑战可能是由于T细胞耗竭。在病毒感染或肿瘤的临床前模型系统研究中，研究人员发现一种化疗药物可以逆转这种耗竭。
St. Jude儿童研究医院的免疫学专家发现了免疫细胞T细胞为何“精疲力尽”——无法完成攻击入侵者的工作，如癌细胞或病毒。这一发现很重要，因为接受免疫疗法对抗癌症的患者常常无应答或病情复发，表明这些挑战可能是由于T细胞耗竭。在病毒感染或肿瘤的临床前模型系统研究中，研究人员发现一种化疗药物可以逆转这种耗竭。
这一发现为实现更强大和更持久的免疫疗法提供了一种新的途径，以及免疫治疗用于杀死病毒，例如HIV，其能集结免疫系统杀死病毒。
在6月29日版《Cell》的一篇论文中，Jude免疫学部的Ben Youngblood博士报告了这一研究结果，解释了免疫治疗一种称为免疫检查点阻断的失败。在治疗中，患者接受一种可释放T细胞刹车的药物使得他们能够杀死病毒感染或肿瘤细胞。抗击肿瘤的T细胞在癌细胞表面发现一种叫做抗原的蛋白质，其能引发攻击。Youngblood 表示，这种免疫疗法中T细胞耗竭是治疗成功的一个主要障碍。
他表示，T细胞耗竭的临床意义是巨大的，因为当一个肿瘤患者进入诊所时，很可能他们已经患病好几个月了。可能对肿瘤反应的T细胞已经长时间暴露在肿瘤抗原中。这可能是许多患者免疫治疗失败的原因，因为他们的T细胞已经被耗竭或稳定地被抑制。
在临床前研究中，研究人员探讨了病毒感染和肿瘤导致T细胞衰竭的机制。他们发现罪魁祸首叫作“表观遗传程序”，它抑制了T细胞对肿瘤抗原的反应能力。
表观遗传控制是一种将基因打开或关闭来控制细胞组织的分子开关。而个人基因成千上万的基因组像是存储在计算机磁盘上的数据，表观基因组像是一套控制如何读取存储数据的计算机程序。
在他们的实验中，研究人员发现耗竭程序传递给了连续几代的T细胞。特别是，他们发现表观遗传程序涉及一个叫做DNA甲基化的过程，这是一个关键的表观遗传关闭开关。他们还发现，即使T细胞没有暴露于触发抗原，耗尽程序仍然存在。
Youngblood表示，我们认为应该有影响T细胞生物的表观遗传学改变，但一个真正的惊喜是多少程度上影响了他们的生物。
他和他的同事发现，耗竭过程是T细胞固有的。这一发现对免疫治疗有重要意义，在这一治疗中患者的T细胞在外体工程增压以抗击癌症，然后重新进入身体。
Youngblood表示，现在我们已经证明这是T细胞的内在属性，这意味着你可以拿出T细胞，治疗他们，然后再次引入他们来攻击肿瘤。有了这种方法，你就可以限制了对病人的毒性。
研究人员发现，用一种称为PD-1的广泛使用的免疫检查点抑制剂治疗T细胞不能抹去表观遗传耗竭的结果。这一发现表明，至少在这一特定的治疗，治疗效果可能是天然短暂和易于复发。
然而，当研究人员用化疗药物地西他滨治疗肿瘤小鼠时，其T细胞表现出性能增强。地西他滨可阻止遗传DNA甲基化开关。
Youngblood表示，我们发现这种疗法可逆转耗竭状态，当用PD-1治疗小鼠时，他们的T细胞增生活跃和具有有活力的T细胞的特点。研究人员发现，增强T细胞增殖伴随着肿瘤生长显着控制。结果表明，结合表观遗传重编程和免疫检查点阻断可以提高治疗效果。
Youngblood表示，这一发现对于治疗慢性病毒感染具有重要意义，特别是艾滋病。Youngblood强调说，在《Cell》上报告的结果使用的小鼠病毒和肿瘤模型，并非人类。因此，他和他的同事们正在探索人类癌症的表观遗传耗竭程序，以确定它们是否与小鼠所发现的相似。
研究人员还试图了解癌症和病毒感染的T细胞耗竭程序之间的异同。这些基本的了解将有助于免疫治疗用于慢性病毒感染，如艾滋病。
原始出处：
Hazem E. Ghoneim， Yiping Fan， Ardiana Moustaki，et al. De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation. Cell， 2017； DOI： 10.1016/j.cell.2017.06.007
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