袁芃教授:晚期三阴性乳腺癌内科治疗进展(一)
2018-04-28 袁芃 ioncology
乳腺癌是女性最常见的肿瘤,在中国约占女性所有肿瘤发病率的15%。根据乳腺癌分子分型,三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达均为阴性的乳腺癌,约占所有乳腺癌病理类型的12~17%。
乳腺癌是女性最常见的肿瘤,在中国约占女性所有肿瘤发病率的15%。根据乳腺癌分子分型,三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达均为阴性的乳腺癌,约占所有乳腺癌病理类型的12~17%。
与其他类型的乳腺癌相比,TNBC更容易发生内脏转移,尤其是肺和脑的转移,且晚期TNBC会更快出现耐药,复发后的生存期也更短,中位生存期约为9.6个月。晚期TNBC的传统内科治疗为化疗,2018年1月12日,FDA批准奥拉帕利用于胚系BRCA1/2阳性HER2阴性乳腺癌的二线及以上治疗。
化疗
化疗是转移性TNBC治疗的基石,2017v1版CSCO乳腺癌指南推荐的治疗方案包括单药紫杉醇(T)、卡培他滨(X)、吉西他滨(G)、铂类(P)等,以及联合方案GT、GP、XT、XP等。JHQG研究显示,对于蒽环类治疗后复发的患者,GT方案相对于紫杉醇单药,显着延长OS(HR=0.82,P=0.0489)和TTP(HR=0.70,P=0.0002)。
随后的CBCSG006研究中,GP方案相对于GT方案,ORR(67.9%对比50.4%)和PFS(HR=0.692,P=0.009)均有获益。维持治疗(指接受规范的一线化疗后达到疾病控制的患者,通过延长药物治疗时间,控制肿瘤进展,达到改善生活质量,提高无进展生存的目的)概念的提出,使针对化疗的研究又有了新的方向。
研究表明,与其他方案相比,卡培他滨单药维持治疗可显着改善PFS(14.1个月对比11.4个月),且单药口服便利,改善患者生活质量。在KCSG-BR0702研究中,GT维持治疗相对于观察组,PFS(HR=0.73,P=0.026)和OS(HR=0.65,P=0.048)都显着提高。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂
BRCA1/2是两种抑制恶性肿瘤发生的基因,在调节人体细胞增殖、DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。拥有这个基因突变的家族倾向于具有高乳腺癌发生率。约有70%的BRCA1突变的乳腺癌患者都是TNBC,同时,在所有的TNBC患者中,约有20%的患者可检测到BRCA1突变。
BRCA1/2突变的患者对铂类更加敏感。在TNT研究中,卡铂治疗BCRA1/2突变患者的ORR显着优于多西他赛(68.0%对比33.3%),而在无BRCA1/2突变的患者中,ORR相近(28.1%对比36.6%)。
DNA修复对抵御癌症是非常重要的功能、存在多种信号通路,当两个非致死基因突变单独发生时,细胞并不发生损伤或死亡;而两个非致死基因突变同时发生时,就可以引起细胞死亡,即存在杀死效应。PARP(poly ADP-ribose polymerase)是DNA修复酶,在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。当BRCA1/2突变单独发生时,不能引起细胞死亡,而若同时使用PARP抑制剂,则可杀死肿瘤细胞。
目前有多种PARP抑制剂都在进行针对乳腺癌的临床研究(见下表),其中奥拉帕利已于2018年1月被FDA批准用于胚系BRCA1/2阳性HER2阴性乳腺癌的二线及以上治疗。在OlympiAD研究中,与医生选择的化疗方案(卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨)相比,奥拉帕利(300mg,每日两次)显着改善患者的PFS(7.0个月对比4.2个月,HR=0.58,P=0.0009)。奥拉帕利组的3级及以上不良事件相对于对照组更低,分别是36.6%和50.5%,主要的3级及以上不良事件是贫血,发生率也只有16/205。
Talazoparib是一种强效的PARP抑制剂,在Ⅱ期ABRAZO研究中,队列1入组的患者为最后一次含铂治疗后PR或CR并且至疾病进展超过8周,队列2入组的患者为3线或以上治疗,且既往不含铂方案治疗,两组患者的ORR分别为21%和37%。3级及以上不良事件主要为贫血,两组分别为33.3%和37.1%。
随后的Ⅲ期EMBRACA研究中,入组了HER2阴性转移性乳腺癌患者,包括TNBC和HR+患者。Talazoprib相对医生选择治疗方案,全人群的PFS显着获益(8.6个月对比5.6个月,HR=0.54,P<0.0001),但中期OS分析没有统计学差异。其他在研的PARP抑制剂中,Niraparib和Veliparib也已进入三期临床阶段。
抗体-药物偶联物
抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上,单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。目前在研的3个用于TNBC的ADC有Sacituzumab govitecan(IMMU-132,靶点为Trop2),Glembatumumab vedotin(CDX-011,靶点为gpNMB)和Ladiratuzumab Vedotin(SGN-LIV1A,靶点为LIV-1)。
在IMMU-132用于TNBC的Ⅰ/Ⅱ期研究中,ORR达到34%,CBR为45%,mPFS为5.5个月,mOS为12.7个月,Ⅲ期研究ASCENT也已开展(NCT02574455)。CDX-011的单药ORR为37%,Ⅲ期METRIC试验正在进行。SGN-LIV1A在Ⅰ/Ⅱ期研究中,ORR也达到30%。总体来说,三个ADC都很有潜力改善mTNBC的治疗现状。
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