毛细血管渗漏综合征

毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome, CLS）是指因各种致病因素造成毛细血管内皮损伤，血管通透性增加而引起大量血浆蛋白及血浆外渗到组织间隙，从而出现组织间隙水肿、低蛋白血症、低血容量休克、急性肾缺血等病理变化的一组临床综合征。临床表现主要为进行性全身性的皮肤和黏膜水肿，初期以眼结膜、四肢和躯干为主；晚期以内脏器官水肿为主，CLS的严重后果是胸腔和腹腔大量渗液造成肺泡水肿、气体交换受限，组织缺氧，进一步加重毛细血管损伤，同时可并发腹腔室间隔综合征和肾衰竭，甚至最终导致多器官功能障碍（MODS）。近年来，随着危重医学的发展与进步，对危重患者从原发病中抢救成功的比例不断提高，但抢救成功后患者有时又继发CLS,大大增加了临床救治难度。因此加强对此综合征的认识，对提高危重患者抢救成功率有重要意义。本文将对其病因、临床表现和诊疗进行概述如下。

一、病因及发病机制

 引起CLS的病因有多种，临床常见的有脓毒症、严重创伤、烧伤及大手术（特别是婴幼儿体外循环术后），以及再灌注损伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等，此外应用阿霉素等化疗药物出现CLS也有病例报道。CLS本质是系统性炎症反应（SIRS）的一种严重并发症。

当机体遭受严重创伤、脓毒症、DIC甚至大手术后，单核巨嗜细胞系统激活，机体出现SIRS, 释放出大量的炎症介质，造成可逆的毛细血管内皮细胞收缩、损伤，内皮细胞间连接间隙增大，血浆蛋白和血浆向组织间隙渗漏，导致有效循环血量不足和低蛋白血症，而循环血量不足引发肺部缺血形成低氧血症和肾缺血肾功能受损，最终导致发生MODS。参与此过程中的炎症介质较多主要有 以下几种物质

（1）脂多糖（LPS）是炎症反应的启动因子，与脂多糖蛋白（LBP）结合形成LPS-LBP复合物后与吞噬细胞等炎症细胞表面受体CD14结合，可使后者释放肿瘤坏死因子TNF-a的效应増加1000倍。

（2）TNF：由单核-巨噬细胞合成的TNF称为TNF-a，由活化的T淋巴细胞合成的称为TNF-B，TNF-a是炎症反应过程中最早释放的重要细胞因子，其既可参与炎症反应又可间接刺激其他炎症介质参与炎症反应，故有“广谱炎症介质”之称。单核-巨噬细胞受刺激后合成大量TNF-a,后者可与血管内皮细胞发生黏附而损伤内皮细胞；同时，TNF-a可激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞产生大量炎症介质损伤血管内皮细胞而引起毛细血管通透性增高。

（3）白细胞介质（IL）：IL-1主要由单核-巨噬细胞产生，内皮细胞、成纤维细胞也可产生。可增强多形核白细胞的趋化性，诱导单核-巨噬细胞产生IL-6、IL-8等。IL-6由单核-巨噬细胞、多形核白细胞、淋巴细 胞产生，是一种重要的具有免疫调节功能的炎性介质IL-8主要由单核-巨噬细胞产生，是多形核白细胞的激活和趋化因子。IL-10由T淋巴细胞、B淋巴细胞及单核-巨噬细胞产生，为抗炎细胞因子，可非特异地降低IL-1、TNF的产生及活性。IL-12由单核-巨噬细胞、B淋巴细胞产生，可控制 细胞介导的免疫反应，促进T淋巴细胞、自然杀伤细胞的分化和增殖，并刺激这些细胞产生2干扰素（IFN）增强淋巴细胞、自然杀伤细胞的细胞毒性。IL-13由激活的T淋巴细胞产生，为免疫反应调节物，具有抑制炎症介质分泌的功能；IL-13直接作用于单核细胞，抑制IL-6的分泌，明显抑制 LPS处理的单核细胞及其他免疫细胞mRNA的转录。

（4）花生四烯酸代谢产物：花生四烯酸存在于所有细胞膜磷脂中，可代谢为脂类炎症介质。如白三烯［白三烯B4（LTB4）、白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）］、前列腺素［前列腺素F2（ PGF2 ）、前列腺素12（PGI2）］、血栓素［血栓素A2（TXA2 ）］, 其中LTC4、LTD4和TXA2可引起血管通透性增加。

（5）血小板活化因子：主要来自血小板、多形核白细胞、单核-巨噬细胞和血管内皮细胞，可引起血管收缩、血管通透性增高。

（6）肽类炎症介质：活化的多形核白细胞、单核-巨噬细胞可释放蛋白酶类，如中性粒细胞弹性蛋白酶、胶原酶、组织蛋 白酶等，破坏血管基底膜及内皮细胞而引起血管通透性改变。

（7）血管内皮细胞生长因子（VEGF）：促进骨形态发生蛋白-2 （ BMP-2 ）和BMP-2 mRNA的表达，在伤口愈合后期促进血管的生成和细胞 的增殖，与脓毒症时的毛细血管渗漏密切相关。

二、 临床表现及分期

 按照CLS的临床表现和疾病的演进,通常可分为两个时期。第一期为强制性血管外液体扣押期，又称渗漏期,此期的主要病理生理特点是全身毛细血管通透性增加,大量血管内液体进入组织间隙，有效循环血量降低，组织灌注不足。临床上表现为进行性全身皮肤、.黏膜水肿、体质量增加、液体 潴留、胸水、腹水、肺水肿、低蛋白血症、低血压、少尿等，此期如治疗不当或治疗不及时，可因组织灌注不足而发生MODS甚至多器官功能衰竭。第二期为血管再充盈期，又称恢复期，此期毛细血管通透性逐渐恢复正常，大分子物质逐渐回吸收，组织间液回流入血管内，血容量增加。临床上表现为全身水肿逐渐消退、体质量减轻、血压及中心静脉压回升、不使用利尿剂的情况下尿量自行增加等，此期若治疗不当，很容易发生急性左心衰和急性肺水肿。

三、 CLS的诊断

 诊断CLS的金标准为输入白蛋白后测定细胞外液-菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析,观察胶体渗透压的改变气此方法虽安全无创，但需要借助价格昂贵的机器，不易在临床推广应用。目前诊断CLS主要根据是否存在诱发因素、临床表现及实验室检查进行临床诊断,如存在引起SIRS或 脓毒症的因素，出现全身性水肿、血压及中心静脉压均降低、血液浓缩、低蛋白血症,补充小分子 晶体物质后水肿更加严重等可诊断CLS。

四、 鉴别诊断

CLS主要与系统性毛细血管渗漏综合征（systematic capillarj leak syndrome, SCLS ）相鉴别。SCLS 最早于I960年由Clarkson等回报道，可无诱因反复发作，是一组罕见的病因不明的低容量性低血压、血液浓缩、非蛋白尿性低蛋白血症、全身水肿的临床综合征。严重时患者也可出现心、肺、肾 等重要器官因缺血导致功能衰竭，病死率较高。79-82%的SCLS患者血清中会出现意义未定的单克隆丙种球蛋白（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）,这类异型的单克隆免疫球蛋白水平低于0.3 g/L气CLS患者一般没有异型免疫球蛋白。SCLS也是因毛细血管通透性增高所致，但具体发病机制不清。受体阻断剂（特布他林）和磷酸二酯酶抑制剂（茶碱）可改善症状并预防其再次发作㈣。而CLS的发生有明确的诱因，是严重感染、创伤等某些突发因素诱发SIRS, 在炎症介质作用下，毛细血管内皮细胞收缩、调亡、损伤，内皮细胞间连接间隙变大，导致血管通透性增高，血管内白蛋白渗漏到组织间隙，从而引起组织间隙胶体渗透浓度升高、间质水肿而出现 全身性水肿。随着原发疾病的好转及积极治疗，CLS患者损伤的毛细血管内皮细胞逐渐修复，毛细血管内皮细胞间裂隙逐渐变小，血管通透性改善，毛细血管渗漏可完全逆转，原发疾病治愈后CLS不再发作。SCLS可反复发作，静止期从4d至12个月不等。此外CLS还应与遗传性血管性水肿相鉴别。遗传性血管性水肿为先天性常染色体显性遗传病，由于C1缺陷引起。C2、C4等补体成分大量消耗而裂解产物增多，血管活性肽激活，导致血管性水肿的发生。其水肿多发生在皮下组织较疏 松部位，常累及呼吸道和胃肠道，一般不发生全身性水肿，活性减低的雄激素可控制症状并预防复 发。

五、治疗

 针对CLS的治疗主要包括积极治疗原发病、改善血液循环和抑制炎症反应3个重要方面。

1.积极治疗原发病治疗：CLS的关键是去除引起CLS的原发病。以临床上最常见的引起CLS的疾病脓毒症为例，感染源引起的全身性炎症反应以及机体的强烈应激反应都是导致患者血管内皮细胞损伤的重要原因。因此，此时最关键的治疗措施应该是针对感染源的处理以及对脓毒症进行有效治疗。

2.改善血液循环：发生CLS时，患者表现为严重的组织水肿、血液浓缩、血压和中心静脉压下降，从而导致器官灌注障碍和功能损伤。此时首先应进行能够改善循环功能的补液措施，其根本目的是恢复血容量、保证器官灌注。需要注意的是，由于CLS时存在进行性全身性的组织水肿，因此临床上进行补液治疗时需在保证循环的前提下限制入水量，在必要情况下还可酌情辅以利尿措施。在选择补液方式时，由于晶体溶液分子量小、易于通过毛细血管渗漏至组织间隙，因而不作为首选。胶体液分为人工胶体和天然胶体。天然胶体主要有白蛋白、新鲜冰冻血浆等。由于CLS时白蛋白也 能渗漏到组织间隙，从而使组织液胶体渗透压增加而加重组织水肿，因此白蛋白尽量少用。而新鲜冰冻血浆多用于治疗少见凝血障碍疾病，不作为常规扩容使用,另外天然胶体有潜在传播疾病和引起免疫疾病的风险，故不推荐使用。对于临床上常用的人工胶体右旋糖酢和羟乙基淀粉，前者由于分子量较小、易于渗漏因而也不推荐在CLS时使用；而分子量较大的羟乙基淀粉不仅在CLS时也不能渗漏到组织间隙，而且还有研究表明这一制剂具有降低血管通透性、减少血象蛋白外漏从而缓解组织水肿的作用，因而目前已被建议作为CLS时补充血容量的首选制剂。把在进行液体治疗时要考虑到CLS分期不同，治疗上有所区别。渗漏期全身毛细血管通透性增加，大量血管内液体进入组织间，有效循环血量减低。此时的重点是在严密监测下进行液体复苏，维持机体足够的有效循环血量。复苏液体的种类一般选用红细胞悬液、新一代羟乙基淀粉等结合一定比例的晶体液，有凝血功能障碍的可适量选用新鲜冰冻血浆。另外，此期常会出现少尿甚至无尿，因其由循环血量不足所造成， 故不应使用利尿剂。而在恢复期毛细血管通透性逐渐恢复，大分子物质回流入血管内，血容量增加。 

3.抗炎治疗：炎症反应是发生CLS的始动因素，因此抗炎治疗也是各种原发病因导致CLS发生时的重要治疗策略之一。

（1）糖皮质激素(glucocorticoids, GCs )：GCs具有强大的抗炎作用，可 以直接抑制细胞因子(IL-l、IL-6, TNF-a等)、趋化因子(IL-8等)和粘附分子等促炎介质的合成 和释放。GCs还可以抑制中性粒细胞游走粘附，抑制淋巴细胞增殖分化并促进其凋亡。此外，GCs还具有增加细胞膜稳定性、保护血管内皮细胞的作用。因此，使用GCs可以显著抑制机体炎症反应， 减少炎性渗出，降低毛细血管通透性，从而缓解CLS的症状。

（2）预防体外循环引起CLS：需要行体外循环(extracorporeal circulation, ECC )的心脏外科手术等也是发生CLS的常见诱因，尤其常见于婴幼儿。ECC时人工材料所制的管道系统与血液相接触就会激活机体免疫系统，引发炎症反应，继而导致产生CLS。目前临床上为预防CLS一方面可以采用肝素涂层管道来改善管道系统的生物相 性，从而在ECC过程中减少白细胞、补体系统和血小板的激活，减轻炎症反应。此外较常用的还有血液超滤技术，这主要是利用细胞因子、趋化因子等促炎介质分子量较小的特点，使用超滤装置即可将血液中的低分子量促炎介质通过超滤而被滤出，与此同时还可使患者体内积聚的多余水分排出体外，从而缓解机体过度炎症反应和组织水肿的症状。

（3）其他抗炎措施：如前所述，在CLS发病机制中，包括内毒素、补体成分、细胞因子和黏附分子在内的多种促炎介质都发挥了重要作用， 因此针对上述促炎介质的防治措施也一直是CLS基础和临床研究的热点问题。有研究表明，特异性针对IL-1. IL-6和TNF-a的抗体以及补体C1的抑制剂均可显著减轻烫伤大鼠模型的CLS症状；而 细胞内黏附分子和血小板活化因子的拮抗剂则可显著改善胰腺炎大鼠模型的微循环血流量。在临床试验方面，活化蛋白C已被证实具有明确的抑制炎症反应、减轻毛细血管渗漏的作用，从而显著提高患者的生存率。然而已进行的抗内毒素治疗和多种促炎介质（包括IL-1、TNF-a、前列腺素、血 小板活化因子和缓激肽等）的拮抗剂并未表现出有效的治疗作用。对于其他新型抗炎、抗CLS的药物的研究仍需继续深入进行。

4.其他治疗：如多数学者认为在CLS渗漏期应用小剂量肾上腺皮质激素可起到抑制炎性反应、降低毛细血管通透性、减轻渗漏的作用。另外在CLS的渗漏期，肺间质的液体渗出使肺顺应性降低, 通气阻力增高，换气效率降低，应检测血气，必要时使用机械通气。在液体治疗时，应加强对循环 系统的检测，根据中心静脉压、肺毛细血管楔压等检测结果调整液体治疗措施。

综上所述，CLS具有特殊的病理生理特点和临床表现。临床医生只有对此综合征进行正确的诊 断、准确的分期、细致的监测以及恰当地选择液体治疗的时机和种类才能最大程度地提高治疗效 果和改善预后。