王文重教授：晚期结直肠癌靶向治疗进展

国家癌症中心发布2022年中国恶性肿瘤数据显示，结直肠癌发病率排行第二位，新发病例数高达55.71万例（男性为30.77万例，女性为29.94万例），死亡病例数24万例，居癌症死亡第四位。男性和女性粗发病率分别为42.67/10万人和30.32/10万人。随着医学飞速的发展及人们生活水平日益提高，越来越多的人意识到体检的重要性，但仍有许多患者发现时已是结直肠癌晚期。结直肠癌治疗方式有手术、化疗、靶向、免疫治疗、放疗及中医治疗等。本文就转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）靶向治疗的进展进行简单介绍和述评。

随着二代测序技术（next-generationsequencing，NGS）等基因检测技术的发展，已进入肿瘤精准治疗的时代。目前用于治疗肠癌的靶向药物的靶点有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、BRAF、KRAS/NRAS、MSI、人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）及神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurot rophic receptor kinase，NTRK）等。

BRAF-V600E突变mCRC

约有8%-12%的mCRC患者检测到BRAF突变，其中BRAF-V600E突变占80%左右，占所有CRC患者的7%。2023年CSCO指南指出不推荐西妥昔单抗姑息一线治疗BRAF-V600E突变mCRC，最佳治疗方案尚不明确，以两药/三药化疗±贝伐珠单抗为主。有研究结果：BRAF突变且有强烈治疗意愿的患者一线治疗推荐三药化疗联合贝伐珠单抗。SWOG S1406及BEACON研究数据表明：二线及以上推荐VIC（维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗）/西妥昔单抗+BRAF抑制剂±丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activatedproteinkinasekinase，MEK）抑制剂。

BREAKWATER研究是一项开放标签的全球性多中心的随机Ⅲ期临床试验，主要为评估EC方案（康奈非尼联合西妥昔单抗）单独或联合化疗对比标准治疗用于BRAF-V600E突变mCRC一线治疗的疗效及安全性。结果显示，虽然康奈非尼会影响伊立替康和活性产物SN-38的浓度，但EC+mFOLFOX6或EC+FOLFIRI一线或二线治疗BRAF-V600E突变mCRC患者均表现抗肿瘤活性良好，且EC+FOLFIRI一线治疗组的ORR和mPFS获益更明显，分别为75.0%和NE。因此接下来的研究中，增加队列3（ArmD和ArmE），ArmD和ArmE的治疗方案分别是EC+FOLFIRI和FOLFIRI±贝伐珠单抗。此研究主要探索EC±两药化疗能否作为BRAFV600E突变mCRC的一线治疗方案。

KRASG12C突变mCRC

CRC中约3%-4%存在KRASG12C突变。目前主要的KRASG12C靶向药有AMG510（索托拉西布）和MRTX849（阿达格拉西布）。有相关研究结果显示，联合抗EGFR抗体在标准治疗失败后的KRASG12C突变的实体瘤中可提高疗效。AMG510联合帕尼单抗的ORR为30.0%，MRTX849联合西妥昔单抗的ORR为46.4%，均较单药获益。CodeBreak 101是一项Ⅰb期多中心临床研究，主要是在KRASG12C突变mCRC患者后线治疗中观察AMG510联合帕尼单抗基础上再联合FOLFIRI的安全性和耐受性。结果显示临床获益颇大，cORR为58.1%，疾病控制率（disease controlrate，DCR）为93.5%。近年来，有很多生物公司在研发靶向KRASG12C的小分子抑制剂，如国内生产药物D-1553和IBI351（GFH925）。这2种药物不仅生存获益良好，且安全耐受性较好。对于KRASG12C突变的mCRC患者后线治疗cORR分别为20.8%和31.0%。

HER-2（+）mCRC

HER2+CRC在CRC中约占3%。2023年NCCN指南中HER2扩增且RAS/BRAF野生型难治性CRC的后线治疗方案推荐抗HER2治疗：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、拉帕替尼、图卡替尼或单用德曲妥珠单抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd）/DS8201。之所以推荐DS8201，主要是依据DESTINY-CRC01研究。为探索DS8201在HER2+mCRC后线治疗中的最佳剂量，开展了DESTINY-CRC02研究。这项研究是在HER2+[免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3+或IHC2+/原位杂交（insituhybridization，ISH）+]且RAS野生/突变的难治性CRC人群中探索T-DXd的疗效的Ⅱ期多中心随机研究。研究分为给予T-DXd 5.4mg/kg（每3周给药1次）和6.4mg/kg（每3周给药1次）两组，其中RAS突变分别占17.1%和15.0%，且既往接受过抗HER2治疗的患者占20.7%-25.0%。主要研究终点是ORR。研究数据显示，5.4mg/kg（每3周给药1次）治疗组疗效更好，ORR（comfirmedORR，cORR）为37.8%，mPFS为5.8个月（95%CI：4.6~7.0个月）。在5.4mg/kg（每3周给药1次）队列亚组分析结果中，RAS野生和RAS突变的ORR分别为39.7%（27/68）和28.6%（4/14），且4例缓解的RAS突变患者HER2均为IHC3+。T-DXd临床比较关注的不良事件为间质性肺炎（interstitiallungdisease，ILD），此研究中，5.4mg/kg（每3周给药1次）组8.4%（7/83）的患者出现药物相关ILD，均为1-2级，而6.4mg/kg（每3周给药1次）组12.8%（5/39）的患者发生ILD，有1例死亡。因此HER2+mCRC患者后线治疗推荐DS8201采用5.4mg/kg（每3周给药1次）。

另外，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的研究是针对HER2+的实体瘤患者（除胃癌/食管癌和乳腺癌外）使用KN026（HER2靶向双特异性抗体）联合KN046（免疫“双抗”）治疗的Ⅱ期多中心探索性研究，入组患者包括CRC（15/26）和胆囊癌（4/26）等。主要研究终点是ORR和持续缓解时间（durationofresponse，DOR）。在15例CRC患者中，ORR为53.3%，中位DOR（medianDOR，mDOR）为11.7个月。该研究显示，KN026联合KN046治疗对HER2+CRC患者不仅抗肿瘤活性良好，而且不良反应较少，但仍需扩大样本进一步验证。此外，MOUNTAINEERⅡ期研究对HER2+且RAS野生mCRC后线给予图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗，主要研究终点ORR为38.1%。基于MOUNTAINEERⅡ期研究结果，MOUNTAINEER-03研究正在进行中。这是一项非盲的随机Ⅲ期临床研究，主要研究图卡替尼联合曲妥珠单抗+mFOLFOX6对比标准治疗一线治疗HER2+且RAS野生mCRC的疗效。

进行分子检测对mCRC患者选择最佳一线治疗、后续治疗以及改善OS越来越重要。研究表明，化疗联合靶向对mCRC患者的生存产生极大的影响。HER2，KRAS，BRAF，VEGF和EGFR抑制剂治疗可显著延长患者生命、改善生活质量，故继续研究新的突变靶点是极其有必要的。随着越来越多的分子治疗靶点被发现，需要普及性高、出结果快的检测方法来为所有患者提供最佳治疗方案，期待给更多的患者带来更快捷有效的治疗，减轻痛苦、延长生存。